“Hemos descubierto una molécula capaz de activar las células madre del cerebro”

Para situarnos, ¿cuál es la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas en la población?

El número de personas afectadas depende de la franja de edad y su incidencia aumenta dramáticamente con los años. Por encima de los 65 empieza a ser significativo y a partir de los 80, la cantidad de personas afectadas es alta. A medida que aumente la esperanza de vida de nuestra sociedad, el impacto de estas enfermedades irá en aumento y se convertirá en un importante problema de salud.

¿Cómo está de avanzada la investigación en estas enfermedades?

Las patologías neuronales presentan alteraciones en moléculas de las cuales muchas veces no conocemos ni su biología y tampoco sabemos lo que desencadena la degeneración de una neurona. La problemática de estas enfermedades es que no presentan una base genética clara. Los casos hereditarios solo explican entre el 5 y el 10% de los afectados. De modo que nos enfrentamos a dos posibilidades: o bien que la enfermedad tenga una base genética muy compleja o bien que haya una interacción con el ambiente, causada por alguna toxina, pesticida o herbicida. También se baraja la hipótesis de que sea causada por una combinación de ambas.

Actualmente, se están llevando a cabo muchos estudios genéticos de familias con antecedentes de Parkinson o Alzheimer para mapear el gen que está mutado y así entender mejor el origen de la enfermedad. El primero de estos genes alterados causante del Parkinson se descubrió en 1997 y, a día de hoy, conocemos siete. También han proliferado investigaciones en modelos animales y celulares para intentar comprender el funcionamiento normal de estas moléculas.

Por lo que parece, a los científicos todavía les falta un larguísimo camino por explorar.

Efectivamente. Se están haciendo importantes progresos apoyados además por la Administración pública ya que el coste para los sistemas nacionales de salud es cada vez más alto. Tanto a nivel nacional, como europeo, se reconoce que son enfermedades de alta incidencia y se están destinando abundantes recursos a la investigación en este campo.

¿Cómo está situada España en cuanto a la investigación de patologías neuronales?

EEUU es el país pionero pero, en el ámbito de la neurodegeneración, España es competitiva, hay grupos de muy buen nivel y, además, goza de una fortaleza que deberíamos explotar más en el futuro y es que nuestro sistema nacional de salud es público. Esto constituye una gran ventaja por el acceso a multitud de muestras de pacientes y por la gran conexión entre centros. Así pues, en comparación con otros países donde los investigadores públicos tienen el acceso más restringido a muestras, nuestro sistema es idóneo para investigar en material humano.

Las autoridades españolas además, reconocen que es un ámbito de gran valor. De hecho, el Ministerio de Sanidad ha dedicado uno de los nueve Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER) a las enfermedades neurodegenerativas. Nosotros formamos parte de esta red que está integrada por más de cincuenta grupos de investigación.

El grupo de doce personas que dirige investiga en dos líneas diferenciadas.

Una de estas líneas es la neurodegeneración dopaminérgica, es decir, el estudio de mecanismos celulares y moleculares implicados en la enfermedad del Parkinson. La otra, el proceso de autorrenovación y el estudio de células madre neurales. En otras palabras, intentamos entender cómo las células madre producen neuronas y qué tienen de especial los microespacios donde se encuentran.

Ha sido galardonada este año por el descubrimiento de nuevas aplicaciones de la molécula PEDF. ¿Para qué se había empleado hasta entonces?

Inicialmente se vio que esta molécula inducía la diferenciación de células de neuroblastomas (células tumorales) haciéndolas menos agresivas, lo que permitía avanzar en las actuaciones sobre tumores. En segundo lugar, se comprobó que favorecía la supervivencia neuronal. Más recientemente, se descubrió que además impedía el crecimiento de tumores ya que retrasaba la formación de nuevos vasos sanguíneos.

¿Por qué decidieron aplicarla a sus ensayos con células madre y qué efectos observaron?

El descubrimiento del PEDF fue completamente fortuito. Al quedar probado que favorecía la supervivencia de neuronas, pensamos que también podría tener algún efecto sobre las células madre del cerebro.

Cuando se reproducen las células madre del cerebro en el laboratorio, muchas veces se pierde parte de su identidad. Pues bien, descubrimos que el PEDF es capaz de activarlas para que se dividan pero conservando todas sus propiedades.

¿Nos podría explicar la importancia de este avance?

Permite a la comunidad científica avanzar en las investigaciones sobre el funcionamiento de las células. De hecho, tenemos un segundo trabajo, explicando cómo el PEDF realiza esta función dentro de la célula, lo cual abre la posibilidad de estudiar otros componentes del microambiente de las células madre neurales.

Para ponernos en antecedentes. Las células madre se pueden reproducir ilimitadamente en una placa de cultivo pero además son plásticas, las diferencias según tus necesidades, esto es, las instruyes para que den lugar a diferentes células: neuronas dopaminérgicas o colinérgicas (las que pierden los pacientes de Parkinson y Alzheimer, respectivamente), o queratinocitos para producir piel in Vitro, por ejemplo. Pues bien, nosotros pertenecemos a la Red Española de Terapia Celular y casi todos los grupos se centran en la diferenciación de células madre en placas de cultivo, sin embargo, como me mencionado anteriormente, en el proceso de cultivarlas se pierde parte del potencial de dichas células. Por lo tanto, en nuestra opinión, no se parte de una situación idónea. Nosotros, en cambio, trabajamos en la fase previa, en la expansión o proceso de autorrenovación de las mismas, para que se parezcan lo más posible a su situación in vivo y que cualquier protocolo de diferenciación posterior pueda ser exitoso.

Tratamos de este modo de preservar la identidad de las células madre. Si no mantienes plenamente su potencial, puede que no se diferencian bien, o incluso que pierdan su estabilidad genética y lo que no queremos, sobre todo si son destinadas a un transplante, es diferenciar células anormales. De hecho, uno de los problemas con la terapia celular es la posible aparición de tumores. El reto es conseguir un producto celular final controlado y que no vaya a causar un daño aún mayor en el paciente.

Ustedes se dedican a la biología básica pero sus investigaciones tienen una clara aplicación.

Nosotros pensamos que tenemos algo que aportar en la biología básica pero también entiendo que hay una necesidad social por avanzar en los tratamientos. Por ello, gracias al apoyo de la Universidad, hemos iniciado el proceso de solicitar la patente internacional de nuestros descubrimientos. Es el paso previo a que entidades interesadas inicien el proceso complejo y costoso de los ensayos clínicos.

Por otro lado, son varias las líneas de actuación del grupo respecto al PEDF. El primero es avanzar en el conocimiento a nivel molecular de su funcionamiento. El segundo, es estudiar si el efecto de autorrenovación de la molécula es general, o sea, si funciona sobre todas las células madre del cuerpo. Para ello, colaboramos con expertos en otros sistemas y, si este efecto se confirma, se abrirán nuevas expectativas para aplicar la terapia celular en otros sistemas. Por ejemplo, podría permitir que crecieran injertos de piel con más facilidad.

La terapia celular en otros sistemas podría dar resultados antes que en pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas porque, aunque los estudios en transplantes están avanzados en el caso del Parkinson, todavía estamos en un terreno muy complejo.

¿En las demás enfermedades neuronales no es posible el trasplante?

La problemática reside en que, a excepción del Parkinson, en la mayoría de los casos las neuronas que degeneran pertenecen a múltiples zonas del cerebro y, en un órgano tan estructurado anatómicamente, el trasplante de un grupo de células no es una solución viable.

Sin embargo, consideramos que el PEDF puede abrir una vía alternativa en la terapia celular del sistema nervioso para casos de Alzheimer porque pensamos que, si se infunde directamente en el cerebro, podremos promover que las células madre se activen y que generen más neuronas de forma controlada. De manera que en lugar de cultivar células madre en una placa y trasplantarlas, el reto de futuro es aprender a descifrar sus señales de comunicación con el fin de modularlas desde fuera para que se mantengan activas o que produzcan neuronas capaces de reemplazar a las perdidas. Esta idea surge a partir del descubrimiento del envío de neuronas por parte de las células madre a los vasos del cerebro dañados por un ictus o embolia. Ha cambiado nuestra manera de ver cómo funciona la neurogénesis en el cerebro porque significa que dichas células pueden activarse en situaciones de lesión masiva.