La proteína bicéfala

Siempre le habían llamado la atención los anticuerpos y los receptores. “Pueden reconocer tantas cosas distintas… Y además desde una perspectiva molecular implica cambiar el ADN”, cuenta Almudena Ramiro desde el laboratorio del CNIO, donde coordina a un equipo de cuatro estudiantes de tesis y tres postdoctorales.

Hizo su tesis en linfocitos de timo, investigó los mecanismos de diversificación que se dan en las células B maduras, y se topó en 2001 con la proteína AID (descubierta por el inmunólogo japonés Tasuku Honjo un año antes). Cuando esta inmunóloga y bióloga molecular empezó a estudiar AID sólo había dos artículos científicos sobre esta proteína. Ahora hay más de 1.200.

Desde hace casi una década, Ramiro la estudia como uno de los mecanismos implicados en la generación del linfoma B, es decir, de una neoplasia, un cáncer que afecta a los linfocitos B. De todos los linfomas descritos en el mundo occidental, hasta un 85% se generan a partir de estas células específicas, los linfocitos B maduros.

Según la investigadora, esta proteína nos pone al filo de la navaja. AID está implicada en que la respuesta inmune secundaria (más rápida y eficiente) de nuestro organismo sea mejor que la primera. Modifica los anticuerpos que ya existen y los mejora para que reconozcan más antígenos, virus, y bacterias. Pero de esos cambios que se introducen en los anticuerpos a través del ADN, viene también el peligro de AID. “Algo que puede mutar un anticuerpo también puede mutar otra cosa”, explica Ramiro.

En otras palabras, nuestro organismo necesita a AID para tener una respuesta inmune buena (si no la tenemos desarrollamos una enfermedad inmunodeficiente), pero al mismo tiempo puede causar daños en el ADN. Hablamos de un efecto beneficioso y de otro perjudicial. Hablamos de una proteína bicéfala.

En su estancia en Nueva York (EE UU), la científica quiso saber si AID estaba implicada en las traslocaciones cromosómicas, que tienen consecuencias dañinas para la célula. Para su primer artículo científico (Cell, 2001), Ramiro hizo cruces con ratones propensos a generar linfomas, vio qué pasaba si les quitaba AID y descubrió que no había traslocaciones cromosómicas, fusiones de cromosomas que son causa de tumores, a veces del 100%, como en el linfoma B. Sin AID no había traslocaciones. “Fue como blanco y negro. Uno de esos resultados que casi nunca se tienen”. Después demostró in vitro que esa proteína insertada en una célula puede disparar el número de traslocaciones (Nature, 2006). “AID es una proteína bipolar y queremos demostrar que su doble función está perfectamente regulada”, dice. De cómo se regule eso puede depender que una persona sea más propensa o no a generar un linfoma. No sabemos todavía por qué AID se va a los genes de anticuerpos y no a otros sitios, tampoco los mecanismos que regulan sus niveles de expresión, aunque tiene algunas hipótesis.

La importancia de los mecanismos reguladores

El estudio de los mecanismos reguladores permite entender por qué se inicia este tipo de enfermedad y por qué se desarrolla. El equipo de Ramiro estudia estos procesos desde dos vertientes: desde la proteína AID (“nos interesa saber cómo y en función de qué se está regulando”) y desde los micro-RNA, moléculas muy pequeñas de RNA.

“Los microRNA son un campo relativamente nuevo y muy emocionante, porque se ha descubierto como un nuevo mecanismo de regulación para muchos procesos de expresión génica”, cuenta Ramiro. Sólo han pasado cinco años desde que se trasladó la investigación de microRNA en células gusanos a células de mamíferos (en 2006, los estadounidenses Andrew Z. Fire y Craig C. Mello recibirían el Premio Nobel en Fisiología/Medicina por haber descubierto el sistema de regulación por microRNA).

Los microRNA son capaces de controlar los niveles de expresión de otros genes, pueden regular la cantidad de un determinado gen y de una determinada proteína, en función de que un determinado microRNA se exprese o no. “Queríamos saber si había microRNA específicos implicados en la regulación de AID con células B, importantes para la inmunidad pero a la vez un factor de riesgo. “Es una ventana donde pueden ocurrir daños en el ADN”, describe Almudena Ramiro. Esto es parte del proyecto para el que el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés) le dio a comienzos de 2009 un millón de euros.

Los últimos resultados son muy sugerentes: han encontrado un microARN que es capaz de regular a la proteína AID, de bajar sus niveles y por tanto de bajar el riesgo de daños oncológicos, “porque mantiene a la proteína bajo control, en unos niveles mínimos seguros donde va a hacer las cosas buenas, pero no las malas”.

Los microRNA regulan la expresión, se pegan por homología de secuencia a un RNA, en este caso al de AID y lo degrada. “Nosotros creemos que esto baja la peligrosidad de la proteína, mientras le permite hacer su función beneficiosa. No lo hemos demostrado todavía, pero se podría definir como un gen supresor de tumores (de linfomas de tipo B), porque reduce la capacidad oncogénica de esta proteína”, avanza la científica. Este microRNA justo se expresa en células tipo B a la vez que se expresa AID.

¿Hacia buenas prácticas científicas?

Para la investigadora, la ciencia de hoy no tiene nada que ver con la ciencia de hace 50 años. Las administraciones exigen a los y las científicas que justifiquen su actividad y en qué se gastan el dinero, muchas veces público. “El problema es que hoy esa justificación llega si publicas tus resultados en revistas científicas, y los resultados sólo se pueden publicar si son nuevos y originales”, cuenta. “Con bastante frecuencia, si no los publicas tú los publica otro, hay bastante competitividad”. Hay una ética profesional, “pero hasta cierto punto”. Si vas a una reunión científica y cuentas algo que vas a empezar a hacer, es probable que alguien que ha asistido a la reunión lo haga antes que tú. “

La alternativa de eso, que es lo que hacen todos los científicos según Ramiro, es compartir en público resultados que ya están en marcha, y luego tener colaboradores con quienes compartes datos en proceso todavía.

“La competitividad es por un tema de publicaciones y es un círculo vicioso. Es muy difícil de cambiar”. Aunque se podría cambiar la forma de valorar la productividad, hasta ahora depende sólo de los índices de impacto de las revistas (que son relativos), en lugar de analizar los CV con una perspectiva más científica, ver su relevancia científica y la coherencia que tiene su actividad. “No tiene sentido publicar un Cell y al año retractarte”. Como Ramiro, muchas investigadoras creen que las actuales políticas científicas fuerzan a publicar resultados demasiado pronto.

La ciencia en Europa

Pero no todo es negativo. Para Ramiro, en Europa la actividad investigadora ha dado grandes pasos en los últimos años, y hoy es un destino mucho más atractivo para la comunidad científica. “Cuando me fui a EE UU había una diferencia enorme, y ahora se está equilibrando, quizás la parte más visible es la económica, aunque lo importante es generar masa crítica. En EE UU siempre ha habido una financiación más holgada que aquí. Íbamos a sitios donde no teníamos limitaciones, podíamos hacer experimentos caros y teníamos buenos sueldos. Ahora la inversión ha aumentado en Europa y ha bajado en EE UU. El campo está abonado y los resultados de productividad se van a notar”.