La generación de modelos animales transgénicos Knock Out, carentes de la expresión del gen que codifica la proteína GLS2, es el objetivo final del proyecto de excelencia incentivado por la Consejería de Economía, Innovación y Ciencia del grupo de investigación Cancerómica. Este grupo forma parte del Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Málaga (UMA).
La supresión en estos ratones de la isoenzima glutaminasa (GLS 2),enzima responsable de generar glutamato en el cerebro que en niveles elevados provoca la muerte de neuronas, puede aportar conclusiones importantes sobre el desarrollo de trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Parkinson y el Alzheimer.
"Nuestra intención es tener los modelos animales en este año y empezar con su caracterización molecular, celular y conductual", afirma Javier Márquez, investigador principal del grupo. Para conseguir estos modelos animales trabajan de manera conjunta con el Instituto Nacional de Investigación y Tecnología Agraria (INIA), organismo público de investigación del Ministerio de Ciencia e Innovación.
Existen teorías que aseguran que uno de los causantes de la muerte de las neuronas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson, y en trastornos neurológicos como la depresión, la epilepsia o la esquizofrenia, es un excesivo nivel de glutamato extracelular, lo que se conoce como excitotoxicidad. "Por eso, sospechamos que bloquear la expresión de este gen va a posibilitar que el animal obtenido pueda ser un modelo muy válido de alteraciones neurológicas o enfermedades neurodegenerativas", señala Javier Márquez.
El glutamato es un aminoácido, principal neurotransmisor excitador en el cerebro de mamíferos y que controla, a través de las neuronas glutamatérgicas, mecanismos tan importantes como la respiración y otros actos reflejos como puede ser el bostezo. La síntesis de ese glutamato tiene un papel fundamental en el cerebro pero en exceso provoca daños y la muerte de las neuronas. Por tanto, la actividad de la enzima glutaminasa que sintetiza el glutamato tiene que estar muy regulada para que los niveles de esta proteína se sitúen dentro de los límites, evitando provocar daños neuronales.
El origen de esta línea de investigación se encuentra en el descubrimiento, realizado en 2000 por este mismo equipo, de la existencia de una segunda isoenzima glutaminasa (GLS 2) en el cerebro de los mamíferos. Una isoenzima es una tipología de enzima que permite el ajuste del metabolismo para satisfacer las necesidades particulares de un determinado tejido o etapa del desarrollo. Concretamente la isoenzima glutaminasa es la encargada de transformar la glutamina en glutamato. Antes de este hallazgo, la comunidad científica afirmaba la existencia exclusiva de la isoenzima glutaminasa tradicional (GLS 1). De hecho, este grupo cuenta con la patente de los dos anticuerpos de ambas isoenzimas desde 2006.
La distribución cromosómica de estas dos isoenzimas también ha sido otro de los resultados derivados del trabajo de este equipo junto con la localización de ambas a nivel neuronal, aportando a la Ciencia que la ubicación exacta de la proteína GLS 2 en la neurona se encuentra en el núcleo, mientras de la GLS 1 se ubica en la mitocondria. Las principales conclusiones de este estudio fueron publicadas en 2002 en el Journal of Biological Chemistry.
Estos descubrimientos han servido de base al grupo de investigación para iniciar la generación de estos modelos transgénicos de animales que pueden contribuir a la mejora de la calidad de vida de los pacientes afectados por este tipo de enfermedades. "Se podría reducir el déficit de memoria y el déficit cognitivo en estos pacientes al aminorar la muerte de neuronas por el mecanismo de excitotoxicidad mediante la disminución de la concentración de glutamato extracelular. No estamos hablando de curar el Alzheimer pero sería mucho menor el daño neuronal en el cerebro".
La Real Academia Sueca de las Ciencias ha concedido la mitad de este galardón al bioquímico estadounidense David Baker por diseñar desde cero nuevas proteínas mediante su programa RoseTTAFold. La otra mitad la comparten el británico Demis Hassabis y el también estadounidense John M. Jumper, ambos de la empresa DeepMind de Google, que lograron predecir las estructura proteicas con IA.
Un estudio internacional con participación del CSIC ha demostrado que reemplazar un solo átomo en posiciones estratégicas de la secuencia genética puede revertir su dirección de rotación. Según los autores, el hallazgo podría convertirse en una importante diana terapéutica al desempeñar un papel importante en diversos procesos biológicos.
