Un estudio científico describe por primera vez la función de una vía de señalización –en concreto, la vía de los receptores de factores de crecimiento epidérmicos (EGFR)– en la diferenciación del linaje digestivo de las planarias. La vía EGFR, muy conservada evolutivamente, desempeña un papel fundamental a la hora de regular la proliferación y diferenciación celular en muchos organismos (por ejemplo, las células madre neurales de los mamíferos), y está sobreactivada en la mayoría de cánceres humanos.
La planaria Schmidtea mediterranea es un invertebrado que se utiliza como modelo en estudios de genética del desarrollo y en investigación biomédica. Un artículo, publicado en la revista Development, ha descrito por primera vez la vía de señalización de su linaje digestivo. Los autores principales de este artículo son Francesc Cebrià, Sara Barberán y Susanna Fraguas, del departamento de Genética, Microbiología y Estadística y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB).
Presenta una gran capacidad regenerativa, basada en unas células madre adultas pluripotentes –los neoblastos– que se mantienen durante todo el ciclo vital del organismo, y es un modelo excepcional para estudiar el comportamiento de estas células madre in vivo en procesos de regeneración de un animal entero a partir de una pequeña parte. En medicina regenerativa, la investigación con planarias podría impulsar el diseño de futuras terapias basadas en el trasplante de células madre o células diferenciadas a partir de células madre en pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas (párkinson, alzhéimer, etc.), diabetes o patologías cardíacas.
Tal como explica el profesor Francesc Cebrià, que ha dirigido este trabajo científico, "los neoblastos, que son las únicas células con capacidad de dividirse, son necesarios para renovar las células que se mueren dentro de la renovación fisiológica normal u homeostasis de los tejidos. Cuando cortamos una planaria, los neoblastos son igualmente necesarios para regenerar todos los tejidos y órganos amputados".
"Todavía no se sabe cómo estos progenitores acaban diferenciándose en los diferentes tipos celulares", apunta Cipriano. En la gran mayoría de casos, se desconocían cuáles son las vías de señalización o programas genéticos que regulan esta diferenciación final de los diferentes tipos celulares a partir de sus progenitores. Desde hace tiempo, se sabe que los neoblastos no son una población celular homogénea: algunos expresan ya factores de transcripción específicos que los derivan hacia linajes concretos.
"Es decir –detalla el experto–, ya no son neoblastos pluripotentes, sino progenitores especializados: por ejemplo, progenitores que expresan los factores de transcripción sim o coe darán lugar a determinados tipos neuronales, y se ha postulado que progenitores que expresen factores hnf4 o gata4/5/6 darían lugar a células digestivas".
La vía EGFR: revelando incógnitas sobre la diferenciación celular
Desde el descubrimiento de los factores de crecimiento epidérmicos (EGF) en 1962, aislados por Stanley Cohen (premio Nobel de Medicina 1986), la ruta de los receptores de factores de crecimiento epidérmicos (EGFR) se ha vinculado con procesos de proliferación celular, cáncer y con el diseño de nuevas terapias oncológicas.
Estudios previos en las planarias sugerían que la vía EGFR podría regular la diferenciación de diferentes tipos celulares (células pigmentarias de los ojos, faringe, células excretoras o diferentes tipos neuronales, etc.). Sin embargo, aún no se tiene ninguna evidencia definitiva de ello, y son muchas las incógnitas abiertas sobre los mecanismos de diferenciación de las diversas células progenitoras en tipos celulares concretos.
Este es el primer estudio científico que demuestra el papel fundamental de la vía de los EGFR en la diferenciación final de un tipo celular concreto: en este caso, las células del sistema digestivo. Para obtener los resultados, los expertos han combinado experimentos de interferencia de ARN (ARNi) para silenciar la función de los genes y marcajes con el etinil-desoxiuridina (edU), con el objetivo de conocer el destino final de las células descendientes de los neoblastos.
Hasta ahora, otros trabajos habían identificado algunos genes importantes para la regeneración del sistema digestivo. Pero según explica la investigadora Sara Barberán, primera autora del estudio, «en aquellos casos, no se había podido determinar a qué nivel actuaban estos genes».
"En nuestro caso –continúa–, se demuestra por primera vez que la vía EGFR es importante para regenerar y mantener el sistema digestivo, y que, además, es absolutamente necesaria para que las células progenitoras del sistema digestivo puedan diferenciarse en células digestivas maduras".
El equipo de la Universidad de Barcelona ha caracterizado la función del gen Smed-egfr-1 en la vía de los EGFR en las planarias, que está constituida por nueve ligandos tipo EGF y seis receptores (EGFR). "Lo que hemos constatado primero –explica Barberán– es que cuando se silencia el gen Smed-egfr-1, las células del sistema digestivo que van muriendo por el recambio natural del tejido no pueden ser reemplazadas por células nuevas. Por eso, en pocas semanas, el sistema digestivo va degenerando". Esto ocurre porque los progenitores de este linaje no pueden diferenciarse y se acumulan fuera del sistema digestivo. "Durante la regeneración de este tejido sucede lo mismo", asegura la investigadora.
Estudiando receptores y ligandos en la vía EGFR
Además de caracterizar la función del gen Smed-egfr-1, los expertos también pudieron determinar que el Smed-nrg-1 podría ser el ligando que facilitaría la diferenciación de los progenitores del sistema digestivo. Según explica Barberán, "se sabe que el Smed-nrg-1 muestra homología con ligandos tipo EGF de otros organismos. De manera destacada, cuando hacemos experimentos de ARNi para silenciar el gen Smed-nrg-1, vemos que las planarias tienen los mismos defectos que cuando se silencia el gen Smed-egfr-1. Es decir, las planarias no pueden ni regenerar ni mantener el sistema digestivo, y eso ocurre porque los progenitores no pueden diferenciarse completamente y se acumulan en el parénquima fuera del sistema digestivo", apuntan los autores.
El nuevo estudio de los expertos de la UB y el IBUB es clave para constatar el papel del receptor Smed-egfr-1 y el posible ligando Smed-nrg-1 en la diferenciación de los progenitores del sistema digestivo.
"Pero en las planarias, la vía de los EGFR consiste en nueve ligandos y seis receptores. Por tanto, ahora habrá que ver si los otros receptores y ligandos tienen también un papel en la diferenciación de otras poblaciones de células progenitoras", apuntan los autores. Por eso, ahora están estudiando el receptor Smed-egfr-3, que se expresa en el sistema nervioso central, para ver si también tiene un papel en la diferenciación de las células progenitoras de las diferentes poblaciones neuronales de estos animales. Si fuera así, se podría concluir que la vía EGFR puede desempeñar una función general como mediadora de la diferenciación celular en las planarias.
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