Un equipo de investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante (UA- CSIC) y de la Universidad Miguel Hernández ha determinado qué factores de transcripción controlan el proceso de migración y destino de las neuronas. El hallazgo, al que la revista Neuron dedica su portada, supone un avance significativo en el conocimiento de los mecanismos implicados en el desarrollo del cerebro.
El estudio, realizado por un equipo del Instituto de Neurociencias (centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández), ha estado coordinado por Óscar Marín y liderado por la estudiante de doctorado Sandrina Nóbrega-Pereira.
Las neuronas nacen en lugares diferentes de aquellos en los que van a residir en el cerebro adulto, por lo que tienen que migrar hasta su posición definitiva durante el desarrollo embrionario. Este proceso es especialmente delicado en el telencéfalo, la región más compleja del cerebro de los mamíferos.
La migración neuronal durante el desarrollo embrionario es un proceso muy complejo, aunque los científicos cada vez conocen más sobre las señales que guían a las neuronas en su viaje. “Estas señales químicas –explica Óscar Marín-, a modo de señales de tráfico, informan a los diferentes grupos de neuronas acerca de las rutas que deben seguir, cuándo deben desviarse o cuándo detenerse”.
Las neuronas interpretan estas señales gracias a receptores específicos, que permiten a cada grupo de neuronas “leer” algunas señales y no otras. Esto, en definitiva, permite que diferentes tipos de neuronas se dirijan a sitios distintos y empiecen a formar conexiones con otras neuronas en su lugar de destino.
Pero, hasta ahora, no se conocía la razón por la que un grupo de neuronas era capaz de interpretar unas señales y no otras. Los resultados de esta investigación ponen de manifiesto que determinados factores de transcripción son esenciales para establecer el repertorio de receptores de guía que expresa una población de neuronas en migración, lo que determina que dichas neuronas alcancen adecuadamente su destino.
Respuesta selectiva ante distintas señales
Puesto que la cantidad de neuronas en el cerebro es inmensa y un número limitado de señales controla la migración de todas ellas, es fundamental conocer los mecanismos que las capacitan para responder de manera selectiva a diferentes señales.
Los investigadores estudiaron la migración de dos tipos de neuronas que tienen un origen común, la eminencia ganglionar medial (MGE), pero destinos diferentes: el estriado y la corteza cerebral. Descubrieron que ambos tipos de neuronas tenían mucho en común, pero se diferenciaban por la expresión de un único factor de transcripción, Nkx2-1. Después de nacer, las neuronas que se dirigían al estriado mantenían la expresión Nkx2-1, mientras que las neuronas que “apagaban” la expresión de este gen se dirigían a la corteza cerebral.
Utilizando diferentes métodos experimentales, este equipo ha demostrado que la expresión de Nkx2-1 es suficiente para cambiar el destino de la neuronas corticales, que al expresar este gen se dirigían de forma masiva al estriado. Por el contrario, al eliminar dicha expresión de las neuronas estriatales, que normalmente lo necesitaban, éstas eran incapaces de alcanzar su destino. Así pues, en palabras de Sandrina Nóbrega-Pereira, “la expresión de un único factor de transcripción es capaz de modificar todo el programa de guía de una población de neuronas y seleccionar un destino diferente para la misma”.
Ya que los factores de transcripción controlan la expresión de otros genes, los investigadores se preguntaron después qué genes mediaban el efecto observado. Mediante estudios bioquímicos y de biología molecular, descubrieron que Nkx2-1 es capaz de regular directamente la expresión de receptores de guía, como el gen Nrp2, cuya acción confiere a las neuronas sensibilidad a las semaforinas Sema3A y Sema3F, dos señales químicas que impiden a las células invadir territorios a los que no deben dirigirse.
Además de las profundas implicaciones que tienen estos descubrimientos, en cuanto al conocimiento de los mecanismos que controlan la migración neuronal, el estudio tiene algunas implicaciones clínicas.
El gen Nkx2-1 está relacionado con algunas formas benignas de la enfermedad de Huntington (también llamada corea de Huntington o baile de San Vito). Hasta ahora se pensaba que una deficiencia en este gen podría provocar cambios estructurales graves en el circuito de los ganglios basales, pero el estudio que ahora publica Neuron sugiere que en estas formas benignas de la enfermedad puede existir una interneuronopatía, es decir, un defecto en el número de interneuronas del estriado.
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Referencia bibliográfica:
Sandrina Lóbrega-Pereira, Nicoletta Kessaris, Tonggong Du, Shioto Kimura, Stewart A. Anderson & Óscar Marín. "Postmitotic Nkx2-1 controls the migration of telencephalic interneurons by directo repression of guidance receptors", Neuron, 11 Sep. 2008.
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