Investigadores del Instituto de Oncología Vall d'Hebron (VHIO) descubren un gen asociado a la resistencia al tratamiento de cáncer de mama HER2 positivo. El hallazgo, publicado en la revista Proceedings of National Academy of Science (PNAS), supone una nueva estrategia terapéutica para vencer dicha resistencia.
El grupo de investigación del VHIO, liderado por Josep Baselga, ha identificado la relación entre la sobreexpresión de un gen –la ciclina E- y la resistencia a un fármaco – trastuzumab- usado en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo.
Los resultados de este estudio, publicado en Proceedings of National Academy of Science (PNAS), se traducen en un tratamiento mejorado capaz de evitar que las pacientes, con este subtipo de cáncer, desarrollen resistencia al tratamiento.
Este trabajo, realizado a caballo entre el VHIO en Barcelona y el Centro del Cáncer del Hospital General de Massachusetts (EE UU), supone un nuevo avance en la lucha contra el cáncer de mama.
Uno de los subtipos más agresivos y con mayor propensión a la metástasis se caracteriza molecularmente por la sobreexpresión del receptor de membrana HER2 y afecta aproximadamente a un 20% de las pacientes con cáncer de mama.
El fármaco más usado en la práctica clínica contra este subtipo tumoral es trastuzumab, un anticuerpo diseñado para unirse específicamente a una región extracelular del receptor HER2. Este fármaco mejora la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. Sin embargo, su beneficio se ve limitado por la existencia de resistencias, ya sean primarias o adquiridas.
Josep Baselga ha desarrollado un modelo celular con el objetivo de identificar posibles mecanismos de resistencia a trastuzumab mediante la exposición crónica al tratamiento. Los resultados representan un ejemplo de validación de una diana molecular en modelos celulares y animales, que se asocia a resistencia a la terapia de pacientes HER2 positivo y que propone una mejora para este subgrupo de pacientes.
La ciclina E, responsable de las resistencias
Mediante un análisis comparativo del ADN genómico de las células tumorales resistentes frente a las células tumorales sensibles, se identificó la existencia de una amplificación del gen de la ciclina E, una proteína involucrada en la progresión del ciclo celular. Una vez identificada dicha amplificación en el modelo celular ha sido necesario determinar su presencia en tumores HER2 positivos para saber si, realmente, se trataba de la causa de estas resistencias o era un hallazgo sin relación.
“La inhibición de la actividad de la ciclina E en las células resistentes, ya sea mediante la disminución de su expresión o mediante la inhibición farmacológica, ha conllevado una disminución de la proliferación de estas células, un aumento de la muerte celular y por lo tanto una mejor respuesta al tratamiento”, explica Maurizio Scaltriti, investigador de este grupo y primer firmante del trabajo.
Para confirmar los resultados celulares se ha realizado un experimento similar en un modelo tumoral animal en el que se ha inhibido la actividad de la quinasa dependiente de la ciclina E (CDK2) en tumores resistentes, evidenciándose así la posibilidad de atacar estos tumores farmacológicamente.
Los resultados obtenidos en el laboratorio también se observaban en las pacientes. Las conclusiones, según Scaltriti, son contundentes: “la amplificación y sobreexpresión de ciclina E se ha detectado en aproximadamente un tercio de las pacientes HER2 positivas. La presencia de ciclina E implica también una menor supervivencia libre de progresión de la enfermedad (6 meses frente a 14 meses si no hay ciclina E).
Un hallazgo que apunta a una nueva estrategia terapéutica
Los resultados del Grupo de Terapias Experimentales del VHIO apuntan a un claro papel causal entre la sobreexpresión de ciclina E y la resistencia a trastuzumab. Esto sugiere que el bloqueo de la actividad de la ciclina E con inhibidores de CDK2 (la enzima regulada por la ciclina E) pueda ser una estrategia efectiva en pacientes con tumores de mama HER2 positivos y sobreexpresión de ciclina E.
Entre los objetivos actuales del grupo está confirmar los resultados en nuevas series de pacientes para reunir las evidencias necesarias que permitan promover un ensayo clínico que incorpore los inhibidores de CDKs en aquellas pacientes que sobreexpresen ciclina E.
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Referencia bibliográfica:
Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients. Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jiménez J, Chandarlapaty S, Serra V, Prat A, Ibrahim YH, Guzmán M, Gili M, Rodríguez O, Rodríguez S, Pérez J, Green SR, Mai S, Rosen N, Hudis C, Baselga J.Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 14.
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