Un equipo, con participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha logrado identificar en modelos animales una de las causas moleculares de la predisposición genética a padecer cáncer de colon. El trabajo, que aparece publicado en el último número de la revista Genome Research, esclarece por qué smad7, gen marcador del riesgo de la patología, contribuye al desarrollo de la enfermedad y abre la puerta al diseño de posibles estrategias terapéuticas.
El equipo que dirige el investigador del CSIC José Luis Gómez-Skarmeta en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (centro mixto del CSIC, la Universidad Pablo de Olavide y la Junta de Andalucía), en Sevilla, colabora en esta investigación con el grupo de Richard Houlston, del Institute of Cancer Research (Sutton, Reino Unido).
Los autores partieron de un hallazgo previo del equipo de Houlston, que había identificado una región dentro del gen smad7 que contiene una mutación en el genoma. Esta variante, bautizada con el nombre de Novel1, se asocia significativamente a un incremento de las posibilidades de padecer cáncer colorrectal.
Sin embargo, haber encontrado un marcador de riesgo de la enfermedad no explicaba la causa molecular que motiva su desarrollo posterior. Para descubrirla, los equipos inglés y español realizaron ensayos en vivo con ranas africanas (Xenopus laevis) y descubrieron que la región en la que se encuentra Novel1 regula la expresión génica en la región del colorrecto, el equivalente del colon de los mamíferos.
Posteriores análisis, según explica Gómez-Skarmeta, les permitieron concluir que la mutación Novel1 es la causante de la predisposición a padecer cáncer de colon a través de su efecto regulador de la expresión del gen Smad7 en el intestino, lo que causa un funcionamiento anormal de la vía de señalización BMP. Los fallos en la señalización de esta vía están vinculados a un gran número de tipos de cáncer.
Para llegar a esta conclusión, los autores compararon, en ranas, la actividad de la región de individuos normales con la de portadores de la mutación. “Comprobamos que, en individuos con mutación, la actividad de la región es un 10% inferior. Estos resultados se complementaron con experimentos que demuestran que, si se tiene la mutación, existen factores nucleares que se unen deficientemente a la secuencia reguladora del gen, si ésta contiene la mutación”, añade el investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo.
Investigar las mutaciones
La investigación se enmarca dentro del esfuerzo que está realizando la comunidad científica para identificar aquellas mutaciones genéticas que confieren susceptibilidad a múltiples enfermedades humanas. “En múltiples ocasiones encontrar qué gen esta ‘enfermo’ es como encontrar una aguja en un pajar de 30.000 genes”, explica el investigador del CSIC Fernando Casares, coautor del trabajo.
El proceso de búsqueda de los genes defectuosos se basa en la comparación de genomas. Las diferencias entre ellos son mínimas, ya que sólo algunas letras del código, los llamados nucléotidos, varían. Estas variaciones o mutaciones reciben el nombre de SNP, acrónimo inglés de polimorfismo de un solo nucleótido.
“Los SNP sirven para marcar regiones del genoma. Si pacientes con una determinada enfermedad genética tienen en su genoma una SNP particular, quiere decir que el gen que deben perseguir los investigadores está cerca de esa variante del ADN”, apunta Fernando Casares. Y añade: “Hoy en día, conocemos la secuencia de ADN del genoma humano de principio a fin, así es que se pueden reducir los genes sospechosos de contener la mutación de 30.000 a unos pocos, aquellos próximos a la SNP”.
Sin embargo, junto a estos estudios genéticos, son también necesarios trabajos funcionales, como el desarrollado por el equipo del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo. De esta manera, no sólo es posible conocer el gen responsable, sino también por qué éste contribuye al desarrollo de la enfermedad. Conocer estos datos abre la puerta al diseño de posibles estrategias terapéuticas.
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Referencia bibliográfica:
Pittman AM, Naranjo S, Webb E, Broderick P, Lips, EH, van Wezel T, Morreau H, Sullivan K, Fielding S, Twiss P, Vijayakrishnan J, Caseres F, Qureshi M, Gomez-Skarmeta JL y Houlston RS, "The colorectal cancer risk at 18q21 is caused by a novel variant altering SMAD7 expression". Genome Res, doi:10.1101/gr.092668.109.
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