La toxicidad que provocan algunos fármacos sobre los órganos vitales como el corazón, el hígado o el cerebro, representa uno de los grandes obstáculos para el éxito en el desarrollo de nuevos medicamentos. Los nuevos métodos de predicción por simulación computacional abren nuevos horizontes en este campo, y este marco un grupo de investigadores españoles ha desarrollado un nuevo sistema de simulación multiescala para valorar la toxicidad cardiaca inducida por fármacos.
Manuel Pastor, coordinador del grupo de investigación de Diseño de Fármacos Asistido por Ordenador del GRIB (UPF-IMIM) ha realizado con Ferran Sanz, director del Programa de Investigación en Informática Biomédica del IMIM y coordinador del GRIB (IMIM-UPF) y con miembros del grupo de Bioelectrónica de la Universidad Politécnica de Valencia, una investigación que se ha publicado en el Journal of Chemical Information and Modeling y que además será portada de la edición impresa.
El trabajo pone al alcance de la comunidad científica un nuevo sistema de simulación multiescala para valorar la toxicidad cardiaca inducida por fármacos. En concreto, para hacer una mejor predicción del riesgo de sufrir una arritmia ventricular secundaria. Las arritmias son alteraciones del ritmo normal del corazón. Desde finales de los años noventa, los agentes reguladores han tomado conciencia de este riesgo potencial inherente a algunos tratamientos farmacológicos que, en algunos casos, ha provocado la retirada de medicamentos que ya estaban en el mercado.
Los autores del trabajo, proponen una nueva vía capaz de predecir el comportamiento del fármaco en el organismo a través de una simulación multiescala que reproduce el acoplamiento del fármaco en investigación con los dos principales canales de potasio implicados en la repolarización (hERG y KCNQ1) y permite realizar predicciones de la inhibición que el fármaco puede generar en estos canales.
Los modelos experimentales o de cálculo para medir el riesgo de desarrollar una arritmia ventricular hasta ahora se centraban sólo en la observación de los canales de potasio hERG en la repolarización ventricular cardiaca, fase final del ciclo cardíaco entre dos latidos. Este es un procedimiento con alto riesgo de producir resultados erróneos, tanto falsos positivos como falsos negativos.
Los resultados provenientes de la simulación molecular se han integrado con modelos electrofisiológicos de cardiomiocitos (células cardíacas) y de tejido ventricular cardíaco. Finalmente, se ha llevado a cabo una simulación del electrocardiograma que permite mostrar los resultados de la predicción en forma de parámetros muy sencillos de interpretar, como la prolongación del segmento QT o la triangulación del potencial de acción.
La fiabilidad del nuevo método se ha hecho comparando las predicciones producidas con valores experimentales para un conjunto de fármacos en los que los métodos tradicionales habían fallado, produciendo resultados correctos en todos los casos.
Así pues, el estudio concluye que el sistema de simulación multiescala propuesto por estos investigadores podría sustituir con ventajas los métodos utilizados hasta ahora en fases incipientes del desarrollo de candidatos a fármacos, desde la fase de diseño a la de experimentación preclínica, ayudando identificar compuestos eficaces y a la vez seguros, así como también evitando riesgos innecesarios confirmando su seguridad en cuanto a toxicidad cardiaca, ya mucho antes de su uso durante la fase clínica.
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Referencia bibliográfica:
Cristian Obiol-Pardo, Julio Gomis-Tena, Ferran Sanz, Javier Saiz i Manuel Pastor (2011), " A Multiescale Simulation System for the Prediction of Drug-Induced Cardiotoxicity", Journal of Chemical Information and Modeling, 20 de gener.
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