Canales de potasio que mantienen el ritmo cardíaco

Las arritmias cardíacas son un área muy relevante en la investigación de las enfermedades cardiovasculares y una de las primeras causas de muerte en el mundo desarrollado. De hecho, estimaciones realizadas en Estados Unidos indican que las arritmias ventriculares causan la muerte de más de 300.000 personas anualmente. Aunque en muchos casos estas arritmias están relacionadas con fallos cardíacos durante, por ejemplo, infartos o hipertrofias, también son características del denominado “síndrome QT-largo”, caracterizado precisamente por una propensión a la producción de estas arritmias que pueden desembocar en síncopes, fibrilación ventricular y muerte repentina, y que en su forma congénita puede afectar a uno de cada 5.000 individuos.

El ritmo cardíaco normal depende de la coordinación precisa de una onda eléctrica que se propaga por el tejido y cuya terminación, al final de cada ciclo cardíaco, requiere la apertura de canales de potasio por los que fluye el ión desde el interior celular al medio externo. El comienzo y el final de cada ciclo en el corazón da lugar a perturbaciones eléctricas que pueden ser detectadas en la superficie corporal como un electrocardiograma. En éste son particularmente prominentes las ondas denominadas QRS y T, coincidentes con el comienzo y el final del ciclo eléctrico en la gran masa del ventrículo y que delimitan por tanto el ”intervalo QT”, que indica pues la duración de la onda eléctrica generada en el ventrículo.

Una de las causas del “síndrome QT-largo” es el mal funcionamiento de los canales de potasio cardíacos. Entre ellos resulta especialmente relevante el canal HERG (nombre procedente de las siglas correspondientes a su denominación en inglés “human ether-a-go-go-related gene”), que da lugar al citado síndrome debido a mutaciones genéticas, pero también tras la administración de una gran variedad de fármacos de uso común, que como un efecto secundario totalmente indeseado son capaces de bloquear HERG.

De hecho, este riesgo de actuación sobre este canal HERG se ha convertido durante los últimos años en la causa más frecuente de retirada del mercado de medicamentos prescritos para patologías no cardíacas. Es de hacer notar que el impacto económico de estas actuaciones puede llegar a ser enorme, dado que el coste estimado para el desarrollo de un nuevo fármaco es probablemente superior a los 500 millones de euros, y que el coste de la propia retirada del mercado, gastos legales aparte, podría estar por encima de los 300 millones.

Teniendo en cuenta estos antecedentes, es evidente que el mejor conocimiento de la estructura, la función y la regulación fisiológica de canales como HERG resulta enormemente interesante.

En el año 1995 se obtuvieron en Estados Unidos una serie de resultados que demostraron que una de las corrientes de potasio involucradas en finalizar el ciclo cardíaco era transportada por el canal HERG, cuyo gen había sido identificado a principios de los noventa por su semejanza con uno similar de la mosca del vinagre Drosophila melanogaster. En 1997 obtuvimos en nuestro laboratorio de Oviedo evidencias de que el canal de potasio que estudiábamos desde hacía varios años en células de la glándula hipofisaria de rata era precisamente el equivalente en roedores al canal humano HERG. Tras ello, en 1998 publicamos un nuevo trabajo describiendo la primera forma de regulación fisiológica del canal humano por una hormona producida por neuronas. Desde entonces, hemos centrado nuestra investigación en la proteína humana, fundamentalmente a dos niveles:

a) Profundizando en los mecanismos por los que las hormonas y neurotransmisores modulan la actividad de HERG. Es importante destacar aquí que este aspecto es particularmente interesante debido a que la aparición de los síncopes y eventualmente la muerte repentina de personas que presentan “síndrome QT-largo”, está frecuentemente asociada a episodios de estrés emocional o físico y, en general, a la liberación de hormonas como la adrenalina por las terminales nerviosas que inervan el músculo cardíaco.

b) Intentando entender mejor la estructura de la molécula de HERG y las regiones de la misma implicadas en su función (por ejemplo en la apertura o el cierre del poro por el que fluye el potasio), poniendo en marcha nuevos métodos de estudio como los basados en la medida de la fluorescencia emitida por canales etiquetados con moléculas fluorescentes a todo lo largo de la proteína. De nuevo este objetivo es importante a dos niveles: 1) porque la molécula de HERG es muy grande y compleja, constituída por más de mil aminoácidos.

Esto hace muy difícil su conocimiento y estudio por métodos más convencionales como los utilizables con proteínas más pequeñas. 2) porque aparte de que tal conocimiento resulta esencial para entender cómo es en sí esta molécula o la de otros canales similares esenciales en otros muchos procesos fisiológicos, también es esencial para delimitar las regiones que determinan por ejemplo el ensamblado de estos canales o su interacción con distintos fármacos.

Esto permitiría un diseño mucho más racional de estos fármacos y su mejor utilización para el control de la actividad de los canales y, por ende, de su participación en distintos procesos fisiológicos o patológicos. En este sentido es importante concluir indicando que los canales tipo HERG no sólo ejercen su función en el tejido cardíaco, sino que participan en otros procesos tan importantes como la transmisión de los impulsos nerviosos, la secreción de hormonas y neurotransmisores, e incluso la proliferación de las células tumorales.