Las primeras ratas con el gen de la inmunoglobulina noqueado de manera específica se han conseguido gracias a la tecnología de las nucleasas de dedos de cinc. Este hallazgo, publicado hoy en la revista Science, es fundamental para el desarrollo de la plataforma de anticuerpos monoclonales humanos. El ratón es el único animal genéticamente modificado a partir del cual se puede generar anticuerpos monoclonales humanos.
“La creación de una rata knockout ha sido el mayor desafío al que nos hemos enfrentado”, explica Roland Buelow, autor principal del artículo y director general de la empresa Open Monoclonal Technology (OMT). “La inactivación de la expresión de los anticuerpos endógenos de la rata es esencial para poder expresar los anticuerpos humanos en animales genéticamente modificados”.
Antes eran necesarias células madre embrionarias o una clonación con transferencia nuclear para crear una rata knockout, técnicas que no están disponibles para la modificación genética de estos animales. Para resolver este problema, los investigadores exploraron una nueva aplicación de la tecnología de las nucleasas de dedos de cinc (ZFN, por sus siglas en inglés) que ha permitido desarrollar una técnica que podría revolucionar la ingeniería genética en los animales.
Las ZFN son proteínas diseñadas artificialmente que producen cortes de la doble cadena en sitios específicos del ADN de un organismo. Dichos cortes de la doble cadena pueden tener como consecuencia cambios en la secuencia del ADN específicos. Hasta ahora, las ZFN se han usado para modificar genes específicos en moscas de la fruta, gusanos, células cultivadas y embriones de peces cebra, pero éste es el primer ejemplo de modificación genética exitosa, permanente y hereditaria en un mamífero.
La creación de las primeras ratas knockout específicas, ratas con mutaciones genéticas hereditarias permanentes, “es un hito fundamental en el desarrollo de la novedosa plataforma de anticuerpos monoclonales humanos de la OMT”, apunta Buelow. “La tecnología de anticuerpos humanos es el resultado de un avance en la comprensión del desarrollo de los linfocitos B y de un novedoso enfoque de la inactivación de la expresión de anticuerpos endógenos”.
En el estudio, publicado en el número de hoy de la revista Science, los científicos noquearon un gen que codificaba la inmunoglobulina de la rata. Las mutaciones en la inmunoglobulina no tenían consecuencias inespecíficas en otros genes, y las crías de las ratas llevaban los genes mutados.
En un momento en que se espera que las ventas de anticuerpos alcancen los 50.000 millones en cinco años, muchas empresas se han introducido en el mercado biotecnológico mediante la adquisición de tecnologías de anticuerpos. Actualmente, el ratón es el único animal genéticamente modificado del que se puede disponer para generar anticuerpos monoclonales humanos, y ya hay permisos para muchos objetivos.
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Referencia bibliográfica: Roland Buelow et al. “Knockout Rats Produced via Embryo Microinjection of Designed Zinc Finger Nucleases”, publicado en el número del 24 de julio de Science.
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