Científicos catalanes han conseguido el primer análisis del metiloma del sarcoma de Ewing, que abre puertas a nuevos tratamientos. El perfil de metilación permite identificar el potencial del gen PTRF como marcador pronóstico de la enfermedad. El reestablecimiento de la expresión de PTRF podría servir como opción terapéutica en un futuro.
Investigadores del grupo de investigación en sarcomas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por Òscar Martínez-Tirado, han descrito por primera vez el perfil de metilación del sarcoma de Ewing (SE), un cáncer de tejido óseo y blando que afecta principalmente a niños y adolescentes.
Su análisis les ha permitido identificar el potencial del gen PTRF como marcador pronóstico de la enfermedad y como posible diana terapéutica futura en conjunto con las nuevas herramientas de edición genómica.
"Es la primera vez que se describe el perfil de metilación del sarcoma de Ewing", comenta Òscar Martínez-Tirado, líder del trabajo. La metilación del ADN es un tipo de modificación epigenética capaz de controlar la expresión génica, es decir, puede activar o desactivar genes que dan lugar o bloquean características y procesos en los individuos, entre ellos el desarrollo de tumores.
Mediante herramientas bioinformáticas, el equipo buscó elementos comunes que les permitieran relacionar el conjunto de genes hipometilados o hipermetilados de forma diferencial en las muestras tumorales.
Los investigadores identificaron un grupo de 12 genes relacionados con la estructura de la membrana celular; entre ellos, el precursor de la proteína PTRF llamó especialmente la atención por su relación con las caveolas, unas pequeñas invaginaciones presentes en la membrana de algunas células.
El equipo relacionó la presencia de PTRF en muestras de 67 pacientes. "Inicialmente, vimos que aquellos pacientes que expresan PTRF tienen una mejor supervivencia; por lo tanto, podríamos considerar esta proteína como marcador potencial del pronóstico de la enfermedad", concluye Martínez-Tirado.
Prometedora opción terapéutica
Las células normales con caveolas expresan tanto la proteína PTRF como la caveolina-1 (CAV1), otra proteína relacionada con la formación de caveolas. En cambio, las células tumorales en SE ni tienen caveolas, ni expresan PTRF.
"Esto nos hizo pensar en la posibilidad de reintroducir de forma exógena el gen precursor PTRF en las líneas celulares de estudio", explica el investigador. "En aquellas que también expresaban CAV1, la reintroducción de PTRF desencadenó la formación de caveolas. Para las células tumorales, esta modificación de la estructura resulta tan estresante que las destruye".
Además, los investigadores han demostrado que la formación de la caveola en estas células activa una conocida vía de señalización de muerte celular promovida por la proteína p53. Los fármacos epigenéticos actuales son bastante inespecíficos, pero las nuevas herramientas de edición genómica CRISPR tienen el potencial de utilizarse para desmetilar genes específicos de una célula tumoral en un futuro.
"Si somos capaces de actuar de forma específica sobre el gen promotor de PTRF de modo que la proteína se exprese a niveles normales, induciríamos la muerte celular y, por tanto, estaríamos ante una nueva y prometedora opción terapéutica personalizada para el SE", añade.
Referencia bibliográfica:
Juan Huertas-Martínez, Franck Court, Santiago Rello-Varona, David Herrero-Martín, Olga Almacellas-Rabaiget, Miguel Sáinz-Jaspeado, Silvia Garcia-Monclús, Laura Lagares-Tena, Raquel Buj, Lourdes Hontecillas-Prieto, Ana Sastre, Daniel Azorin, Xavier Sanjuan, Roser López-Alemany, Sebastian Moran, Josep Roma, Soledad Gallego, Jaume Mora, Xavier García del Muro, Paloma H. Giangrande, Miquel A. Peinado, Javier Alonso, Enrique de Alava, Dave Monk, Manel Esteller, Oscar M. Tirado. DNA methylation profiling identifies PTRF/Cavin-1 as a novel tumor suppressor in Ewing sarcoma when co-expressed with Caveolin-1. Cancer Letters, novembre 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.canlet.2016.11.020
Este ha sido un trabajo altamente colaborativo, tanto a nivel investigador, donde se ha contado con el apoyo de dos grupos del programa de epigenética y biología del cáncer del IDIBELL, el Instituto Germans Trias, el Instituto de biomedicina de Sevilla, el Hospital Universitario la Paz, el Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, el Hospital San Juan de Dios, el Hospital Universitario Vall d'Hebron y el Hospital Universitario Virgen del Rocío, como a nivel económico, ya que el proyecto recibe financiación por parte del Instituto de Salud Carlos III, la AECC y la Fundación Alba Pérez.
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