Investigadores de Cataluña han descrito el papel de una nueva proteína en el cáncer de hígado. El hallazgo, publicado en Journal of Hepatology, tiene una clara relevancia clínica ya que permitirá seleccionar los pacientes y aplicarles una terapia más específica.
Expertos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) acaban de describir por primera vez la implicación crucial de una proteína de la membrana celular en el desarrollo y progresión del cáncer de hígado, según un artículo publicado en la revista Journal of Hepatology.
Esta proteína, llamada clatrina, es conocida por su papel clave en el proceso de internalización de moléculas del espacio extracelular hacia el interior de la célula, llamado endocitosis. En este proceso, la membrana de la célula se repliega y forma vesículas, la estructura de las cuales está recubierta de clatrina.
Gracias a los nuevos resultados, analizar los niveles de expresión de clatrina en biopsias de pacientes de carcinoma hepatocelular ayudará a seleccionar aquellos enfermos que se beneficiarán de una terapia mucho más dirigida y personalizada.
El equipo, liderado por Isabel Fabregat, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), ha puesto en evidencia que las células hepáticas con características invasivas presentan altos niveles de clatrina, proteína para la que no se conocía su implicación en cáncer de hígado.
En concreto, se ha demostrado que una elevada expresión de clatrina correlaciona con el favorecimiento de la vía protumorogénica de un conocido actor de la carcinogénesis hepática: el TGF-β. En este sentido, el trabajo aporta un conocimiento completamente nuevo y clínicamente valioso a la hora de entender el complejo y controvertido papel del TGF-β en este tipo de cáncer.
El TGF-β, que pertenece a un amplio grupo de proteínas llamadas citoquinas, tiene un papel dual: en condiciones normales, o en estadios tempranos de carcinogénesis, ejerce un papel supresor tumoral, promoviendo la muerte celular y reduciendo el crecimiento del tumor.
Pero en estadios avanzados de cáncer de hígado, donde su vía de señalización está muy activada, las células tumorales han adquirido capacidades para escapar a sus funciones supresoras y responden a él induciendo la migración celular y la invasión, y contribuyendo, por tanto, a la diseminación del tumor.
Trabajos anteriores del grupo de Fabregat habían demostrado que para que tenga lugar este cambio de comportamiento celular el TGF-β activa en las células tumorales la vía del receptor de EGF (EGFR), cuya sobreexpresión e hiperactividad se ha asociado a un gran número de cánceres.
Los nuevos resultados han puesto en evidencia que la clatrina es imprescindible para el proceso de endocitosis (mecanismo para incorporar grandes cantidades de moléculas extracelulares de forma masiva) del EGFR, paso determinante para la activación de esta vía por el TGF-β. Los experimentos in vitro del reciente estudio han permitido demostrar que los niveles celulares de clatrina determinan, vía EGFR, la función del TGF-β.
Si se elimina la expresión de clatrina, las células mueren. Por el contrario, elevados niveles de clatrina promueven el carácter proinvasivo y tumorigéno de las células. El motivo de este efecto hay que buscarlo en la funcionalidad de la vía del EGFR: la eliminación de la clatrina se traduce en una inhibición de esta vía de señalización.
Los investigadores han demostrado, también, que el TGF-β es capaz de inducir la síntesis de clatrina, incentivando, en definitiva, un bucle de autoestimulación.
El estudio también demuestra que la expresión de clatrina aumenta durante la tumorogénesis hepática en humanos y ratones, y su expresión cambia la respuesta al TGF-β a favor de las señales antiapoptóticas / protumorogénicas. Existe una correlación positiva entre la expresión de TGF-β y clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular. Los pacientes que expresan altos niveles de TGF-β y clatrina mostraron un peor pronóstico y una menor supervivencia.
Según Fabregat, “determinar los niveles de expresión de clatrina en muestras de pacientes de carcinoma hepatocelular puede ser de gran ayuda a la hora de seleccionar aquellos a los que se les puede administrar una terapia basada en inhibidores de la vía del TGF-β”.
El estudio ha contado con la participación activa de las diferentes instituciones sanitarias que integran el IDIBELL. Los análisis de los tumores humanos han sido realizados por E. Ramos y T. Serrano, del Hospital Universitario de Bellvitge. Por otra parte, X. Solé y A. Alay, del Instituto Catalán de Oncología, han llevado a cabo el tratamiento bioinformático de los datos. Además, se ha contado con la colaboración de la Universidad Complutense de Madrid.
Referencia bibliográfica:
Caballero-Díaz D, Bertran E, Peñuelas-Haro I, Moreno-Càceres J, Malfettone A, López-Luque J, Addante A, Herrera B, Sánchez A, Alay A, Solé X, Serrano T, Ramos E, Fabregat I. Clathrin switches Transforming Growth Factor-β role to pro-tumorigenic in liver cancer. J Hepatol. 2019 Sep 25. pii: S0168-8278(19)30549-5. doi: 10.1016/j.jhep.2019.09.012.
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