Un equipo internacional de investigadores, con participación española, ha definido el mecanismo molecular que impulsa el primer paso de la metástasis: la entrada de células tumorales a vasos vasculares o linfáticos, un proceso llamado intravasación. El estudio se publica hoy en Science Advances.
La metástasis es la diseminación de células neoplásicas a órganos distantes del tumor primario e implica su transporte por el cuerpo a través del sistema circulatorio. Su progresión es, con mucho, el aspecto más letal del cáncer, y es responsable del 90 % de las muertes totales relacionadas con esta enfermedad.
Una nueva investigación realizada en las Universidades Johns Hopkins (EE UU), Alberta (Canadá) y Pompeu Fabra describe el mecanismo molecular que induce el inicio de la metástasis –conocido como intravasación–, que consiste en la entrada de células tumorales en vasos vasculares o linfáticos.
Para los autores, comprender cómo estas células escapan del tumor primario y entran al sistema circulatorio es una etapa clave para identificar su malignidad y diseñar estrategias de tratamiento del cáncer.
Durante el viaje de una célula tumoral desde su ubicación primaria hasta una metástasis distante, debe enfrentarse a un estrés mecánico externo que desafía su supervivencia y progresión. Su capacidad para hacer frente a los entornos cambiantes, junto con otras señales químicas y genéticas, determinará la capacidad metastásica y, a menudo, la gravedad de los tumores.
El nuevo estudio, publicado en Science Advances, intenta mostrar qué factores determinan la intravasación de una célula tumoral. Para ello, los investigadores han estudiado el movimiento celular a través de estructuras en 3D que imponen un confinamiento controlado de las células, similar a las vías que las células normalmente encuentran en nuestros cuerpos. Al mismo tiempo, tomaron imágenes de los flujos de iones y registraron la actividad eléctrica celular que controla las respuestas adaptativas celulares.
La intravasación celular ocurre preferentemente en regiones de flujo de líquido reducido, ya que facilita la supervivencia de las células tumorales en la circulación. “Una célula que quiere moverse de una parte del cuerpo a otra utilizando vasos sanguíneos o linfáticos se parece al rafting en un río agitado. Los rápidos de agua no son el mejor lugar para lanzar su bote al agua. En cambio, las aguas tranquilas son más favorables para que toda la tripulación suba a bordo y empiece a navegar sin marearse al tocar el agua”, explica Miguel A. Valverde, experto de la UPF.
Para determinar cómo las células responden al flujo de líquido cuando entran a un vaso, los investigadores modelaron la transición de la migración a la intravasación utilizando un dispositivo de microfluidos.
Una célula que quiere moverse de una parte del cuerpo a otra utilizando vasos sanguíneos o linfáticos se parece al rafting en un río agitado. Los rápidos no son el mejor lugar para lanzar su bote al agua. En cambio, las aguas tranquilas son más favorables para que toda la tripulación suba a bordo y empiece a navegar
Así, analizaron la contribución de diferentes canales iónicos –proteínas que se encuentran en la membrana plasmática que se especializan en respuestas rápidas a los cambios en las condiciones físicas del medio– e identificaron el sensor molecular de flujo de fluido, el canal de iones TRPM7.
Este canal se activa cuando la célula está expuesta a un mayor flujo de líquido en su entorno y promueve la entrada de calcio en las células. El calcio actúa como una señal para orquestar diferentes proteínas a cargo del ‘volante’ de las células. Como resultado de este proceso, las células evitan las “aguas salvajes del río”, según Valverde.
Células cancerosas (verde) que ingresan a los vasos sanguíneos (blanco) de un embrión de pollo. Las células cancerosas con niveles bajos de TRPM7 se intravasan fácilmente (flechas rojas) mientras que las células con niveles altos de TRPM7 apenas invaden los vasos. / UPF
El equipo pasó a probar si la cantidad y la actividad de los canales TRPM7 presentes en las células tumorales pueden ser un elemento clave para determinar si una célula tumoral tiene una capacidad de intravasación baja o alta. Para ese propósito, diseñaron genéticamente células tumorales con cantidades bajas o altas de canal TRPM7 que brillan en verde cuando se exponen a una luz controlada.
Usando un potente sistema de microscopio que sigue el movimiento de estas células dentro de un embrión de pollo vivo, pudieron asociar niveles bajos de TRPM7 con una mayor intravasación y metástasis a distancia. Los autores proponen que las células cancerosas reprimen este mecanismo, controlado por TRPM7, para intravasar y facilitar la metástasis a distancia.
Los investigadores también apuntan que una mejor comprensión sobre la intravasación de células tumorales es la clave para futuros desarrollos terapéuticos para bloquear su propagación desde el sitio primario, antes del inicio de la metástasis.
“Necesitaremos más estudios antes de que podamos llevar esto al entorno clínico, pero creemos que brindamos, por primera vez, una imagen definitiva del papel de TPRM7 en un paso crucial de la metástasis tumoral”, concluye Konstantinos Konstantopoulos, autor principal que trabaja en la John Hopkins.
Referencia:
The fluid shear stress sensor TRPM7 regulates tumor cell intravasation. Christopher L. Yankaskas, Kaustav Bera, Konstantin Stoletov, Selma A. Serra, Julia Carrillo-Garcia, Soontorn Tuntithavornwat, Panagiotis Mistriotis, John D. Lewis, Miguel A. Valverde, Konstantinos Konstantopoulos. Science Advances 7 : eabh3457 9 July 2021.
Financiado por los Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.), Alberta Cancer Foundation (Canadá), Ministerio de Economía y Competitividad, el Programa “María de Maeztu” para Unidades de Excelencia (España) y fondos FEDER.
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