Un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona ha identificado regiones del ADN humano con una con una tendencia inesperadamente elevada a mutar, un hallazgo que podría redefinir la interpretación de ciertos análisis genéticos y mejorar la comprensión del origen de algunas enfermedades.
El grupo liderado por Donate Weghorn en el Centro de Regulación Genómica (CRG) ha identificado nuevas regiones del genoma humano particularmente vulnerables a mutaciones. Estos tramos alterados de ADN pueden transmitirse a generaciones futuras y resultan importantes para investigaciones genéticas y para comprender cómo abordar ciertas enfermedades.
Las regiones se han situado en el punto de inicio de los genes, también conocido como sitio de inicio de la transcripción. Son secuencias donde la maquinaria celular comienza a copiar el ADN en ARN. Según el estudio publicado en Nature Communications, las primeras 100 bases posteriores al inicio de un gen han resultado un 35 % más propensas a registrar mutaciones de lo esperado por azar.
“Estas secuencias son extremadamente proclives a mutaciones y se encuentran entre las regiones funcionalmente más importantes de todo el genoma humano, junto con las secuencias codificantes de proteínas”, explica Weghorn, autora principal del estudio e investigadora del CRG.
El estudio ha constatado que muchas de las mutaciones excesivas han aparecido inmediatamente después de la concepción, durante las primeras rondas de división celular en el embrión humano. Conocidas como mutaciones en mosaico, estos cambios han terminado presentes en algunas células, pero no en otras, y esta distribución irregular ha contribuido a que el foco mutacional haya pasado inadvertido hasta ahora.
Un progenitor ha podido portar mutaciones en mosaico que han contribuido a una enfermedad sin mostrar síntomas, porque el cambio ha afectado solo a algunas células o tejidos. Aun así, ha podido transmitir la mutación a través de los óvulos o espermatozoides. El hijo o hija, entonces, ha recibido la mutación en todas sus células, lo que podría causar la enfermedad.
El descubrimiento se ha llevado a cabo mediante el análisis de sitios de inicio de transcripción en 150 000 genomas humanos del UK Biobank y 75 000 del Genome Aggregation Database (gnomAD). Los resultados se han comparado con datos sobre mutaciones en mosaico obtenidos de once estudios familiares independientes.
Se ha observado que muchos puntos de inicio de la transcripción han acumulado mutaciones en exceso. Al examinar los datos con mayor detalle, los autores han identificado que las regiones más afectadas eran los inicios de conjuntos de genes vinculados al cáncer, la función cerebral y anomalías en el desarrollo de las extremidades.
Es probable que estas mutaciones hayan resultado perjudiciales. El estudio ha detectado un marcado exceso de mutaciones cerca de los puntos de inicio al analizar variantes extremadamente raras, asociadas a mutaciones muy recientes. Este exceso se ha reducido al estudiar variantes más antiguas y comunes, lo que ha indicado que la selección natural ha eliminado estas mutaciones.
En otras palabras, las familias que han presentado mutaciones en el punto de inicio de los genes —especialmente en los relacionados con cáncer y función cerebral— han tenido menos probabilidades de transmitirlas. Con el paso de generaciones, estas mutaciones han dejado de persistir.
Los modelos mutacionales asumían que los puntos de inicio génico no tenían un riesgo especial, lo que llevaba a errores al calcular cuántas mutaciones eran esperables. El estudio demuestra que estas regiones son focos naturales de mutaciones, por lo que los modelos deben recalibrarse. Esto afecta tanto a la interpretación clínica como a la búsqueda de variantes prioritarias.
También revela un punto ciego en los análisis que comparan hijos y progenitores: las mutaciones en mosaico, presentes solo en algunas células, se han descartado por error. Revisar patrones de coocurrencia y datos filtrados podría recuperar información relevante.
Encontrar una nueva fuente de mutaciones, especialmente aquellas que afectan a la línea germinal humana, no ocurre a menudo
El origen está en el caos del inicio de la transcripción: paradas y reinicios frecuentes, activación en ambas direcciones y estructuras temporales que exponen el ADN a daños. Durante las rápidas divisiones tras la concepción, algunas mutaciones no se reparan y quedan como cicatrices en el genoma.
El descubrimiento ha añadido una pieza clave para comprender cómo se han originado las mutaciones. Los factores habituales —errores durante la replicación del ADN o daños por radiación ultravioleta— se conocían desde hace décadas. “Encontrar una nueva fuente de mutaciones, especialmente aquellas que afectan a la línea germinal humana, no ocurre a menudo”, ha concluido Weghorn.
Referencia:
Donate Weghorn et al. Nature, 2025.
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