El carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma es un tipo cáncer de hígado que constituye alrededor del 80% de los tumores hepáticos malignos. Representa la quinta causa de cáncer en el mundo (750.000 nuevos casos/año) y la segunda causa de muerte por cáncer tras el cáncer de pulmón. Se diagnostican actualmente unos 4000 casos en España y unos 800 casos en Cataluña. Pese a las mejoras en las técnicas de diagnóstico precoz, la cirugía y los tratamientos ablativos y farmacológicos, este tipo de cáncer aún presenta una una mortalidad muy elevada. En estadios avanzados, sólo una terapia molecular, sorafenib, se ha mostrado efectiva. Un estudio internacional multicéntrico liderado por el Grupo de Cancer Hepático de la Icahn del Hospital Mount Sinai de Nueva York, en colaboración con el Institut D’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) – Hospital Clínic de Barcelona, ha logrado identificar un oncogen (la proteína UHRF1) en un modelo animal de pez cebra capaz de generar carcinoma hepatocelular. La revista Cancer Cell publica los resultados on line
El Dr. Josep M. Llovet, profesor ICREA del Grupo de Oncología Hepática del IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelona, y director del Programa de Cáncer de hígado del Hospital Mount Sinai, es co-autor de este estudio en el que también participan investigadores del Hospital Brigham and Women's de la Universidad de Harvard y de la escuela de medicina del King’s College de Londres. Tras seis años de intenso trabajo, los investigadores han identificado por primera vez el oncogen UHRF1 como una potencial diana terapéutica para tratar este tipo de cáncer, combinando un modelo de pez cebra de cáncer de hígado con datos de tumores humanos.
La identificación de este nuevo oncogen –gen responsable de la transformación de una célula normal en una célula maligna que desarrollará un cáncer-, en un cáncer con mal pronóstico, supone un importante cambio de paradigma en el abordaje futuro de la enfermedad. El hallazgo ha sido posible gracias a la utilización del pez cebra como modelo de investigación (uno de los mejores modelos para descubrir genes del cáncer). El 75% de los peces objetos de estudio en los que se sobreexpresó UHRF1 desarrollaron tumores en un período de 20 días. El mecanismo fundamental de oncogénesis se asocia con la alteración masiva en la metilación. Los investigadores identificaron una sobreexpresión del oncogen UHRF1 en alrededor del 50% de los pacientes que se asoció a peor pronóstico, particularmente en aquellos con alteraciones del tumor supresor p53.
Esta es la primera vez que se demuestra que la sobreexpresión de la proteína UHRF1 es una condición suficiente para causar cáncer, por lo que resulta de gran interés como regulador central del epigenoma del cáncer, con capacidad de incidir en el ADN y promover la proliferación de la célula cancerígena. El siguiente paso es desarrollar fármacos que apunten hacia el oncogen UHRF1 para restablecer el epigenoma y evitar los mecanismos que desencadenan el cáncer.
Necesidad médica de nuevos tratamientos para el carcinoma hepatocelular avanzado
El carcinoma hepatocelular se diagnostica en fases avanzadas en el 40% de los casos en Occidente y en más del 70% de los casos en Asia. La única terapéutica eficaz en estos estadios es un inhibidor multiquinasa, sorafenib, que consigue una mediana de supervivencia de 1 año. Los otros 6 fármacos ensayados en fase 3 durante los últimos 5 años han dado resultados negativos, por lo que existe una necesidad médica de dar respuesta alternativas a los pacientes que evolucionan tras dicha terapéutica. La identificación de nuevas dianas terapéuticas de carcinoma hepatocelular supone una necesidad médica de primer orden. El oncogen UHRF1 es un potencial objetivo para encontrar nuevas terapias.
Ventajas del modelo pez cebra
Los niveles elevados de UHRF1 reflejados en el modelo experimental (pez cebra) y en humanos indican mecanismos de acción similares en la formación de tumores hepáticos, con capacidad de eludir los mecanismos protectores contra el cáncer. El uso del modelo de pez cebra presenta ventajas en la investigación de la neoplasia hepática preclínica. El pez cebra es un organismo modelo práctico y común para estudios dedicados al desarrollo de vertebrados y función génica. Entre sus ventajas figuran su rápida reproducción, pasando de huevo a larva en 3 días; son grandes y traslúcidos, lo que permite a los investigadores visualizar directamente el crecimiento del tumor de forma similar a los humanos, pues a pesar de la distancia evolutiva entre especies, el desarrollo de los órganos es muy similar al humano. Otra de las ventajas de este modelo es su bajo coste con respecto al uso de modelos de cáncer en mamíferos tradicionales. Para este estudio se analizaron cerca de 300 animales.
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