El análisis de casi 140 000 embriones de fecundación in vitro aporta la evidencia más sólida hasta ahora de cómo diferencias comunes en el ADN de la madre aumentan el riesgo de errores cromosómicos, la principal causa de pérdida gestacional.
Un amplio estudio liderado por la Universidad Johns Hopkins (EE UU) ofrece información clave sobre por qué menos de la mitad de las concepciones humanas llegan a término. A partir del análisis genético de cerca de 140 000 embriones obtenidos mediante fecundación in vitro (FIV), los investigadores han identificado con un nivel de detalle sin precedentes cómo variantes comunes en el ADN materno se asocian a un mayor riesgo de pérdida del embarazo.
El trabajo, financiado con fondos federales y publicado en Nature, demuestra conexiones sólidas entre variaciones específicas en los genes de la madre y la probabilidad de que los embriones presenten anomalías cromosómicas incompatibles con el desarrollo.
Este trabajo proporciona la evidencia más clara hasta la fecha de las vías moleculares a través de las cuales surge un riesgo variable de errores cromosómicos en humanos
“Este trabajo proporciona la evidencia más clara hasta la fecha de las vías moleculares a través de las cuales surge un riesgo variable de errores cromosómicos en humanos”, señala el autor principal del estudio, Rajiv McCoy, biólogo computacional de Johns Hopkins especializado en genética de la reproducción humana. “Los resultados profundizan nuestra comprensión de las primeras etapas del desarrollo humano y abren la puerta a futuros avances en genética reproductiva y atención a la fertilidad”.
La pérdida del embarazo es frecuente en humanos: alrededor del 15 % de los embarazos reconocidos termina en aborto espontáneo, a lo que se suman muchas concepciones que se pierden en fases muy tempranas sin llegar a detectarse. Desde hace tiempo se sabe que la causa principal son los errores en el número de cromosomas, conocidos como aneuploidías. El síndrome de Down, provocado por una copia extra del cromosoma 21, es uno de los pocos ejemplos de este tipo de alteraciones que permiten la supervivencia.
La mayoría de estos errores cromosómicos se originan en el óvulo y su frecuencia aumenta con la edad materna. Menos claro resultaba hasta ahora cómo otros factores, más allá de la edad, como las diferencias genéticas entre individuos, pueden predisponer a la producción de óvulos con un número anormal de cromosomas.
Responder a esa pregunta exige analizar datos genéticos de un gran número de embriones antes de que se produzca la pérdida del embarazo, así como de sus progenitores biológicos. “Se trata de un rasgo muy ligado a la supervivencia y al éxito reproductivo, por lo que la evolución solo permite que las diferencias genéticas con efectos pequeños sean comunes en la población”, explica McCoy. “Necesitas muestras enormes para poder detectar esos efectos sutiles”.
El equipo, codirigido por los primeros autores Sara Carioscia, estudiante de doctorado, y Arjun Biddanda, investigador posdoctoral, analizó datos de una empresa que evalúa la viabilidad de embriones de FIV mediante el estudio combinado del ADN de los padres. En total, los científicos examinaron 139 000 embriones procedentes de 23.000 parejas y desarrollaron un programa informático para identificar patrones en este conjunto masivo de datos.
El tamaño de la muestra nos dio la escala y la resolución necesarias para descubrir algunas de las primeras asociaciones bien caracterizadas entre el ADN de la madre y su riesgo de producir embriones que no sobrevivirán
“Aquí el poder está en el tamaño de la muestra”, subraya McCoy. “Eso nos dio la escala y la resolución necesarias para descubrir algunas de las primeras asociaciones bien caracterizadas entre el ADN de la madre y su riesgo de producir embriones que no sobrevivirán”.
Las asociaciones más fuertes se encontraron en genes que controlan cómo los cromosomas se aparean, recombinan y se mantienen unidos durante la formación del óvulo. Entre ellos destaca el gen SMC1B, que codifica parte de una estructura en forma de anillo encargada de rodear y unir los cromosomas. Estas estructuras son esenciales para una correcta segregación cromosómica y tienden a deteriorarse con la edad.
“Este hallazgo es especialmente convincente”, afirma McCoy, “porque los genes que han surgido en nuestro estudio en humanos son exactamente los mismos que los biólogos experimentales han descrito durante décadas como críticos para la recombinación y la cohesión cromosómica en organismos modelo como ratones y gusanos”.
De forma llamativa, las mismas variantes genéticas que influyen en el riesgo de pérdida del embarazo también se asocian con la recombinación, el proceso de intercambio genético que genera diversidad cuando se forman óvulos y espermatozoides.
La meiosis femenina comienza durante el desarrollo fetal, cuando los cromosomas se aparean y recombinan, y queda interrumpida durante décadas hasta la ovulación y la fecundación. Durante esa larga pausa, los fallos en la maquinaria que mantiene unidos los cromosomas pueden hacer que se separen de manera prematura, dando lugar a un número anómalo de cromosomas cuando la meiosis se reanuda.
“Nuestros resultados demuestran que las diferencias heredadas en estos procesos meióticos contribuyen a la variación natural del riesgo de aneuploidía y de pérdida del embarazo”, resume McCoy.
Pese a la identificación de genes asociados a esta causa gestación malograda, predecir el riesgo individual seguirá siendo complicado. Según el investigador, las variantes genéticas comunes tienen un efecto pequeño en comparación con factores como la edad materna o el entorno. Aun así, estos genes se perfilan como posibles dianas para el desarrollo futuro de fármacos destinados a reducir el riesgo de pérdida gestacional.
El equipo continúa ahora investigando variantes raras en los genomas maternos y paternos que podrían tener un impacto mayor en el riesgo de aneuploidía, así como aplicando nuevas tecnologías para comprender mejor cómo cambios genéticos aún más sutiles contribuyen a la pérdida del embarazo.
Referencia:
Sara Carioscia y Arjun Biddand. “Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy”. Nature, 2026
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