Científicos del Parque Tecnológico de Bizkaia (CIC bioGUNE), en colaboración con otros centros internacionales de investigación, han descubierto cómo la mutación de una proteína provoca la degeneración de neuronas motoras. Este estudio abre una nueva vía en humanos para predecir con anterioridad patologías como la esclerosis lateral amiotrófica antes de que se generen los síntomas.
El objetivo de esta investigación, liderada por Aitor Hierro, del Centro de Investigación en Biociencias (CIC bioGUNE), es avanzar en el conocimiento y predicción de enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA, por sus siglas en inglés) antes de que se generen los síntomas.
El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) y realizado en colaboración con grupos del Instituto Nacional de Salud (NIH) y del Centro Neuromuscular de la Clínica Cleveland (ambos de EE UU) y del Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS) de Francia, ha resuelto por primera vez la estructura de una proteína denominada Vps54 ,una de las cuatro que componen el complejo llamado GARP.
En este sentido, se ha descubierto que la enfermedad no es solo consecuencia de la mutación sobre una proteína concreta –tesis que se había mantenido hasta ahora en base a los estudios precedentes- sino que existe un efecto dominó en el que los niveles reducidos de la proteína mutada ejercen un efecto desestabilizador sobre el resto de componentes del complejo GARP del que forma parte .
“La enfermedad no se desarrolla solo por la mutación sino que también puede ser debido a otras mutaciones o defectos que generen niveles reducidos del complejo GARP o inestabilidad del mismo”, explica Aitor Hierro.
La clave, las mutaciones en el complejo GARP
Existe un estudio realizado en la Universidad de Michigan por el Dr. Brown con 96 pacientes de ELA esporádica en el que no se ha encontrado la misma mutación presente en el ratón wobbler, por lo que se podría concluir que esta mutación no presenta gran incidencia en humanos.
“Sin embargo la gran similitud entre las proteínas del complejo GARP de ratón y humano hace que no se descarte un efecto motoneurodegenerativo en humanos debido a una reducción de niveles del complejo de amarre GARP. Esto abre una vía de estudio de dichos niveles en humanos donde además sería posible predecir la enfermedad mucho antes de la aparición de los síntomas”, explica el Dr. Hierro.
“Seguramente muchos pacientes con alguna enfermedad motoneurodegenerativa no tengan la misma mutación que el ratón wobbler pero existe la posibilidad de que por otro motivo algunos pacientes tengan niveles reducidos del complejo GARP que den lugar a la enfermedad”, mantiene Hierro.
Para realizar esta investigación, se han utilizado diferentes técnicas como la cristalografía de rayos-x junto con análisis bioinformáticos, lo que ha permitido resolver por primera vez la estructura de la proteína mencionada en la región donde se produce la mutación. Posteriormente se ha realizado una combinación de experimentos “in vitro” usando técnicas biofísicas así como “in vivo” utilizando distintas líneas celulares y tejidos del ratón con el fenotipo wobbler, y se ha confirmado que la mutación produce un efecto desestabilizador sobre la proteína Vps54, efecto que posteriormente es transmitido al resto de componentes del complejo proteico GARP.
Regulación del ‘tráfico’ celular
El balance metabólico de la célula depende en gran medida del correcto transporte de componentes entre los distintos orgánulos celulares, algo similar a las grandes redes de transporte entre ciudades o puertos. Los ‘vehículos’ de carga utilizados para dicho transporte son mayoritariamente las vesículas, que son pequeñas esferas lipídicas que surgen de un orgánulo celular y son transportadas hasta otro orgánulo celular. Este transporte está exquisitamente regulado y los defectos que se puedan generar en el mismo pueden constituir un motivo de enfermedad.
Muchas proteínas actúan en conjunto para el sostenimiento de la vida, formando lo que se conoce como complejos proteicos (un conjunto de proteínas que desarrollan una función determinada). El complejo GARP está en la vía de transporte que recicla receptores de hidrolasas ácidas desde los lisosomas (el estómago de la célula) al Golgi. Las hidrolasas ácidas son enzimas que en el medio ácido de los lisosomas se activan y digieren otras proteínas.
Para evitar que los propios receptores sean digeridos por las hidrolasas ácidas una vez se acidifica el interior de los lisosomas, estos se reciclan al Golgi mediante vesículas de transporte. Los receptores, de esta manera son reciclados y reutilizados para transportar nuevas hidrolasas ácidas a los lisosomas. En concreto, el complejo GARP está formado por cuatro proteínas y es responsable de amarrar físicamente las vesículas que son transportadas al orgánulo de destino, en este caso al Golgi, algo similar a como un barco es amarrado a puerto. Posteriormente las vesículas se fusionan para descargar los contenidos transportados.
El estudio concluye que el fenotipo wobbler es consecuencia de una reducción drástica de los niveles del complejo GARP, complejo necesario para amarrar vesículas de transporte al Golgi. Esta disminución rompería por tanto el funcionamiento normal de la vía de reciclaje de receptores de hidrolasas ácidas al Golgi.
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