Una proteína de los tejidos conectivos favorece la metástasis tumoral

El informe realizado por científicos del CNIC muestra que la expresión de la proteína caveolina-1 (Cav1) en las células del estroma —el tejido conectivo que rodea y proporciona soporte mecánico a los tejidos y órganos— genera un ambiente extracelular ordenado que promueve la migración celular y la progresión de los tumores, tanto en la invasión local como en la metástasis hacia órganos distantes.

“La construcción, forma y mantenimiento de los órganos está controlada por fuerzas mecánicas entre las células y las proteínas del microambiente celular”, explica a SINC Miguel Ángel del Pozo, director del equipo que ha liderado el estudio. “Así, el análisis de estas fuerzas es básico para comprender no solo la formación de los órganos, sino también la diseminación desde el tumor primario hacia otros órganos”.

Hasta ahora, los estudios relacionados con el papel de Cav1 en el cáncer se habían centrado en la expresión de esta proteína en las células tumorales. Con este enfoque, según apunta el investigador del CNIC, “los resultados han sido controvertidos, ya que los niveles a menudo eran bajos en tumores primarios, pero aumentaban en tumores muy agresivos y durante la fase de metástasis”.

En esta investigación, que publica el último número de la prestigiosa revista Cell, los autores decidieron estudiar la expresión de Cav1 en el estroma que rodea el tejido conectivo y analizaron su influencia en las propiedades mecánicas de la matriz tridimensional generada por unas células del estroma conocidas como fibroblastos, que rodean el tumor.

Estos fibroblastos producen una matriz ordenada que influye en las propiedades de las células que crecen en ella: son más estiradas, más contráctiles y capaces de formar más adhesiones que las células que crecen en tejidos sanos. La Cav1 de los fibroblastos es la que proporciona a las células tumorales ‘autopistas’ que permiten que las células se desplacen a mayor velocidad a otros órganos para invadirlos.

En el trabajo se incluyen también exámenes en cánceres humanos como el de mama, colon, riñón y melanoma. Los investigadores encontraron que los fibroblastos del estroma que rodean al tejido tumoral en los órganos afectados tienen más Cav1 que el que rodea a los tejidos no cancerosos de esos mismos órganos.

Además, los análisis comprobaron que existía una correlación entre la cantidad de Cav1 expresada por los fibroblastos asociados al tumor (TAFs) y la metástasis y el riesgo de mortalidad temprana.

Pese a todo, los autores se muestran cautos con las posibles aplicaciones. “La mayoría de los estudios se realizaron en ratones y en cultivos celulares, por lo que cualquier aplicación terapéutica es todavía lejana. Sin embargo, la asociación entre la expresión de Cav1 en el estroma y la progresión tumoral tiene, sin duda, potencial para mejorar el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad”, subraya Del Pozo.

Una nueva vía para el futuro

Además, la investigación sugiere que una parte de la función de Cav1 en la progresión de tumores se debe a su efecto en las células del estroma, y no todo a las células tumorales. “Quizás el aumento de expresión de esta proteína descrito en algunos tumores agresivos o metastatizantes se debe al componente estromal y no al tumoral propiamente dicho”, apunta.

El equipo detectó que el efecto de ordenación y rigidez de la matriz que provoca Cav1 se debe a que aumenta la actividad de Rho, una enzima que controla los filamentos de actomiosina, que tienen una función contráctil. Este efecto genera células estiradas y contráctiles, que tiran de las fibras del estroma y crean la estructura paralela y rígida observada alrededor de los tumores y que favorece la metástasis.

Los resultados se han comprobado en experimentos en vivo. Al marcar las células tumorales en ratones se ha visto como, en aquellos animales deficientes en Cav1, el estroma resultante era mucho más desordenado y los tumores no eran invasivos. “El estudio abre una nueva vía de investigación para el futuro”, concluye Del Pozo.