“España es líder mundial en investigación de algunas enfermedades raras”

Según la definición europea, las enfermedades raras son las que afectan a menos de una persona de cada 2 000, lo que justifica su denominación. Pero si pensamos en la población de nuestra localidad, incluso de nuestra propia calle, comprenderemos que se trata de un problema enormemente más extendido y acuciante de lo que sugiere su nombre.

De hecho, con más de 6 400 enfermedades raras recogidas en la base de datos Orphanet, la referencia esencial en este campo, en conjunto las cifras comprenden más de 300 millones de afectados. El 70 % de estas enfermedades comienzan en la infancia. Muchos de esos niños nunca llegan a adultos.

Es por todo ello que España y otros 20 estados patrocinan una resolución de febrero de 2025 que se presentará a la asamblea de la Organización Mundial de la Salud el próximo mayo, y que pretende convertir estas enfermedades en una prioridad, instando a la elaboración de un plan global de acción para avanzar en el diagnóstico, el tratamiento y la atención sanitaria universal.

Pero la discusión pública sobre las enfermedades raras incluye dimensiones muy dispares, desde el debate sobre su denominación hasta tópicos que circulan a menudo, como que no se investiga lo suficiente, que los pacientes están olvidados y deben recurrir a la iniciativa privada… ¿Qué hay de cierto en todo ello?

Para resolver dudas, conocer el estado actual y qué podemos esperar en los próximos años, hablamos con el pediatra y genetista Francesc Palau, Profesor de Investigación del CSIC, médico e Investigador Distinguido del Hospital maternoinfantil Sant Joan de Déu en Barcelona. Palau fue director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del Instituto de Salud Carlos III, en el que lidera un grupo de investigación en neurogenética y medicina molecular. Es autor del libro Enfermedades raras (CSIC y Catarata, 2020).

Para comenzar, veamos cómo llamarlas: ¿tiene sentido discutir la denominación de “raras”?

Hay personas que dicen que les estigmatiza, pero yo creo que es una interpretación errónea. Se utiliza en el sentido de poco frecuente, no de extraño. A veces se resuelve llamándolas minoritarias, pero esto también podría entenderse como excluyente. La propia Federación Española de Enfermedades Raras tomó este nombre, y en otros países se utiliza el mismo término, aunque no acabe de convencer a todos. La Red Únicas, que ha nacido desde mi hospital, utiliza mucho el término minoritarias, pero tiene como lema “Raras, pero no invisibles”. Me parece un debate que no tiene sentido.

Se clasifican como raras por su baja frecuencia, pero ¿hay algo más en común que defina el panorama general de estas enfermedades? ¿Su origen genético, por ejemplo?

En torno al 80 % son de origen genético, la mayoría monogénicas, con un solo gen mutado, aunque pueden existir varios genes que condicionen esa expresión clínica, de modo que cada paciente tiene mutado solo uno de ellos. Por ejemplo, hay más de 30 genes que pueden causar el síndrome de Joubert, una forma congénita de ataxia genética hereditaria, de modo que cada gen condiciona muy pocos casos.

En cuanto al 20 % restante, hay cánceres pediátricos que son todos raros, como la leucemia linfoblástica infantil. Por otra parte, ha ido creciendo el interés en la epigenética, que ayuda a explicar en parte por qué hay una variabilidad en la expresión clínica, incluso entre hermanos o de padres a hijos. Se ha visto que hay síndromes genéticos del neurodesarrollo que tienen una firma epigenética, en concreto un patrón específico de metilación del ADN, que tiene valor como biomarcador diagnóstico.

La detección y el tratamiento precoz no solo pueden cambiar el curso de la enfermedad y la calidad de vida, sino que además suponen una reducción de costes para el sistema de salud

Cada enfermedad es infrecuente, pero juntas suman un volumen muy grande de afectados. ¿Qué supone en términos de esfuerzo sanitario?

En hospitales generales, su coste sanitario no supone un esfuerzo excesivamente grande en comparación con otras enfermedades. En un hospital pediátrico como el nuestro es distinto: representa entre cuatro y cinco veces más que el resto de patologías. El número de pacientes es bajo, pero los nuevos tratamientos que están emergiendo, que aún son pocos y afectan a pocas enfermedades, son terapias avanzadas, tipo terapia génica, lo que encarece el coste. Ahora bien, todavía no hay cálculos de cómo la detección y el tratamiento precoz de una enfermedad, además de cambiar el curso de la enfermedad y la calidad de vida del niño y de la familia, suponen también una reducción de costes para el sistema de salud. Esto ocurre, por ejemplo, con la atrofia muscular espinal.

En España, algunas de esas nuevas terapias están cubiertas por el sistema público. Pero ¿existe el riesgo de que ciertos tratamientos sean un privilegio para quien pueda pagarlos?

Hay un debate sobre cómo financiar el coste adicional de estas enfermedades, pero llama la atención que se cuestionen estos tratamientos y no otros; por ejemplo, estamos aceptando fármacos contra el cáncer que solo añaden unos pocos meses más de vida. Los tratamientos que funcionan bien pueden reducir una carga importante de enfermedad para el sistema de salud. Hay que llegar a un acuerdo nacional que defina cómo hay que trabajar todo esto. Ahí es donde esperamos que tenga mucho valor el nuevo relanzamiento de la estrategia de enfermedades raras del Sistema Nacional de Salud, que está promoviendo el Ministerio de Sanidad con expertos y representantes de las comunidades autónomas. Es fundamental que se haga de manera coordinada y con liderazgo de aquellos que son capaces de ejercer magisterio.

Lo más urgente ahora es extender el cribado neonatal. La situación en España es buena, pero hay muchas diferencias entre comunidades autónomas

Entonces, ¿podemos decir que la cobertura sanitaria de las enfermedades raras en España es satisfactoria?

Lo más urgente ahora es extender el cribado neonatal. Hay una evidencia clarísima de la importancia del tratamiento precoz, por ejemplo en la atrofia muscular espinal. La situación del cribado neonatal en España es buena, mucho mejor que en Francia, por ejemplo. Pero tenemos muchas diferencias entre comunidades autónomas, algunas tienen cribado para unas 40 enfermedades, mientras que otras no pasan de siete u ocho. Esto va a mejorar ahora, al aprobarse la cobertura para más de 20 enfermedades. Se está incorporando también al cribado la secuenciación genómica del exoma completo de recién nacidos, que funciona muy bien, no solo de cara a la prueba, sino también para el asesoramiento genético en parejas.

Francesc Palau, en el Hospital Sant Joan de Déu. / Alex Trandafir/Gemma Fernandez.

En cuanto a la investigación, ¿cuál es la situación en España? Circula el tópico de que se investiga poco y, sobre todo, gracias a las entidades privadas.

En España hay un nivel de investigación importante en enfermedades raras, con una inversión que no es menor que en otras áreas de la investigación biomédica. Esto se refiere a la financiación pública; privada hay algo, pero muchísimo menos en comparación con las enfermedades comunes. Ningún país lo cubre todo, y nuestra inversión global en investigación no es suficiente para sostener un sistema muy grande, porque no tenemos esa cultura. Pero en algunas enfermedades somos líderes mundiales. Por ejemplo, en anemia de Fanconi, en neuropatías periféricas como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, de la que hay más de 100 formas distintas; en adrenoleucodistrofia, ataxia de Friedreich… Se trabaja mucho en miopatías, distrofias musculares e inmunodeficiencias primarias, de las que hay más de 300.

Hay una línea de investigación que tiene menos glamur, pero que es importante: el reposicionamiento de fármacos

Respecto a las líneas de investigación, la terapia génica tuvo unos comienzos difíciles, pero en los últimos años se está aplicando con cierto éxito. ¿Cuál es el futuro de estas terapias?

La perspectiva científica y clínica es buena. Es necesario seguir buscando otros modelos que no dependan necesariamente de los virus como transportadores del gen, pero eso también está evolucionando y va a ir a mejor. El mayor problema, como hemos dicho, es el coste de la investigación y la aplicación.

¿Qué otras líneas son especialmente prometedoras?

También está la terapia celular, las células CAR-T, etcétera. Todo esto es muy importante. Pero hay una línea que tiene menos glamur y que, sin embargo, en enfermedades raras es importante, el reposicionamiento de fármacos. Es decir, encontrar nuevas indicaciones para fármacos ya existentes.

Por ejemplo, tenemos el caso de la enfermedad de Menkes, una mutación en el gen ATP7A del cromosoma X, que maneja el cobre para que se incorpore a determinadas enzimas. El déficit tiene distintos efectos, pero lo que tiene peor pronóstico es un proceso de neurodegeneración que empieza a los dos o tres meses de edad y, en la forma grave y más frecuente, tiene un promedio de vida de tres años. Hay un tratamiento que es histidinato de cobre, pero no cambia mucho el transcurso de la enfermedad.

Nosotros estamos investigando un reposicionamiento del elesclomol, que se utilizó como coadyuante para el tratamiento de determinados cánceres. Incorporando cobre al elesclomol, se favorece la entrada del cobre en la célula. En los primeros niños que empezamos a tratar, parece que está cambiando el curso de la enfermedad. Esta línea facilita claramente que puedan llegar tratamientos de forma más rápida y cambiar la historia natural de la enfermedad.

Se necesita un debate científico, clínico y ético sobre la edición genética, pero pienso que llegaremos a eso

Otro campo emergente es la edición genética, que podría prevenir muchos casos de enfermedades raras, pero que aún tiene muchas barreras técnicas y éticas.

La edición genética es una de las posibilidades terapéuticas muy claras. La cuestión es en qué momento aplicarla, y asegurar que tenga efecto terapéutico, que no afecte a la línea germinal y no introduzca cambios añadidos. Se necesita un debate científico, clínico y ético. Pero pienso que llegaremos a eso.