“Estoy viviendo la revolución CRISPR con agobio y felicidad”

El acrónimo CRISPR está revolucionando ya la biología y la medicina: es la llave para editar de forma sencilla y accesible casi cualquier rincón del genoma. Estas tijeras moleculares prometen revitalizar la terapia génica y revolucionar los tratamientos del cáncer o el sida. Incluso podría aplicarse para manipular la información genética de embriones humanos.

Las expectativas son tan amplias que se ha desatado una auténtica lucha por obtener los derechos de la patente. Dos de sus pioneras, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, recibieron el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica en 2015, y todas las quinielas apuntan a que tarde o temprano ganarán también el Nobel. Pero la historia no se limita a ellas. Bajo el nombre Los héroes de CRISPR, un reciente artículo publicado en la revista Cell por Eric Lander, director del Broad Institute del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), repasa la trayectoria de doce científicos claves en su desarrollo. Y el primero de ellos es Francisco Juan Martínez Mojica (Elche, 1963), ahora profesor de Microbiología en la Universidad de Alicante. Con él empezó todo.

La primera mención a CRISPR, que consiste en secuencias de ADN presentes en muchos microorganismos, tuvo lugar en 1987, cuando un grupo de investigación japonés las encontró por azar mientras descifraba el genoma de una de las bacterias más comunes. Sin embargo, apenas se les dio importancia.

Unos años después, el por entonces doctorando Mojica las volvió a encontrar mientras analizaba el genoma de la arquea Haloferax mediterranei, un microorganismo presente en las salinas de Alicante. Intrigado por su presencia, comenzó una serie de investigaciones que le llevaron a identificarlas en muchos otros organismos y a desentrañar su papel en la biología: son autovacunas microbianas, fragmentos de virus y otras partículas que se alojan en el genoma de las bacterias como una memoria de la infección. Él no lo sabía aún, pero estaba dando el primer paso de una nueva revolución.

¿Cómo se encontró por primera vez con las secuencias CRISPR?

Yo estaba haciendo mi tesis en una línea de investigación sobre modificaciones genéticas que provocaba la sal en ciertas regiones del genoma de la arquea. Esto alteraba el comportamiento de las proteínas que cortan ADN. Al estudiar una de estas regiones vimos que había unas secuencias espaciadas de forma regular. No sabíamos que existieran secuencias parecidas en ningún otro organismo, ni siquiera conocíamos el artículo del grupo de Japón. Por entonces no había internet, y el acceso a la información era mucho más complicado. Inmediatamente nos dimos cuenta de que lo que habíamos visto podía ser importante.

¿Por qué pensaban que esas secuencias tenían que ser importantes?

¡Porque tenían muchísimas! Y estos microorganismos no se pueden permitir el lujo de tener ornamentos en su genoma. Todo lo que tienen está aprovechado.

Y además estaban presentes en muchos más microorganismos…

Sí, después vimos el artículo de los japoneses, que las encontraron en una bacteria intestinal. En los años siguientes se fueron publicando los genomas de más microorganismos y comprobamos que estaban presentes en muchos de ellos. En el año 2000 las definimos como una familia, y por entonces las llamamos SRSR, las siglas en inglés de “repeticiones cortas regularmente espaciadas”.

¿Cuándo descubrieron su función, que funcionaban como un sistema de defensa?

En el año 2003, en una de las secuencias vimos que había un fragmento de un fago, un virus que infecta bacterias. Entonces volví a buscar en todas las secuencias disponibles y encontré fragmentos así en muchas más.

Y de ahí el periplo para intentar publicarlo. Lo mandaron a varias de las revistas más importantes, sin éxito. ¿Por qué?

Sí, lo mandamos a cuatro de las revistas más importantes, incluida Nature, pero lo rechazaron en todas. Los comentarios de los revisores y los editores eran muy negativos. Era algo tan tremendo que les costaba mucho creérselo. Unos decían que necesitábamos demostrarlo con más experimentos, otros nos dijeron que no era original, que ya se había descrito antes. Yo protesté diciendo que era algo muy grande y que no se había descrito nunca, pero me dijeron que no interesaba para la revista.

Al final se publicó en el Journal of Molecular Evolution, una revista muy poco importante.

Sí, llegó un momento en que estábamos muy desencantados, y pensamos que lo que teníamos era demasiado importante como para dejarlo en un cajón. Siete años más tarde, uno de los revisores que nos rechazó el artículo me pidió perdón, me dijo: “Lo siento pero, sinceramente, es que no me lo podía creer”.

Así funciona CRISPR. Infografía: J. A. Peñas

¿Podía intuirse en aquel momento su posible aplicación como una herramienta de corta-pega genético?

No. Se sabía que funcionaban como un sistema de interferencia, pero no cómo ocurría ese mecanismo: el corte de ADN que rompe a los virus y que a su vez permite la edición del genoma. Para lo que sirvió fue para llamar la atención de la comunidad científica. Un campo que estaba muerto despertó, haciendo que muchos grupos se interesaran por él hasta llegar a comprender su mecanismo y desarrollar las aplicaciones.

¿Cuál fue el punto de inflexión para llegar a la revolución que supone CRISPR?

Para mí, fue en 2011, cuando el grupo de Virginijus Siksnys, de Lituania, demostró que podía transferirse el sistema de una bacteria a otra radicalmente diferente, y que funcionaba. Eso probaba que podía usarse porque era activo en otros huéspedes. Los microbiólogos tenemos claro que ese fue un trabajo fundamental.

Usted también es responsable del nombre CRISPR, aunque en un primer momento las llamó de forma diferente. ¿Cómo surge el nuevo término?

Sí, nosotros las habíamos llamado SRSR. Pero poco después un grupo en Holanda las definió con el acrónimo SPIDER. Entonces contactaron conmigo para ver si nos poníamos de acuerdo en un nombre común. Yo les di varias opciones, incluida la de CRISPR, que fue la que se escogió porque era la más completa: corresponde a las siglas en inglés de “repeticiones cortas agrupadas regularmente y separadas en forma de palíndromo”.

Ahora ese nombre promete mover miles de millones de euros. Hay una disputa por los derechos de la patente entre los laboratorios de Douda y Charpentier, que fueron quienes abrieron el camino a la edición genómica, y el de Zhang en el MIT, que diseñó la forma de usarla en humanos. ¿Qué opina sobre la posibilidad de patentar una técnica así?

Bueno, la patente será solo para el caso de que se obtenga un beneficio económico. Para la investigación se encuentra a libre disposición en un repositorio público denominado Addgene. Sobre la política de las instituciones a la hora de patentar, en otros países funcionan así, uno de sus principales cometidos es conseguir patentes. Nosotros tenemos otra mentalidad.

¿Y usted o su institución no tendrían derecho a participar de ella?

No, no. Las patentes se piden cuando se tienen evidencias de una aplicación muy clara. Nosotros ya no tenemos derecho a ella. Tampoco derecho moral: yo considero que nosotros no hemos contribuido de manera directa al desarrollo de estas técnicas. Yo estoy muy satisfecho con lo que hemos hecho, porque ha permitido llegar hasta aquí, pero si a ellos no se les hubiera ocurrido utilizar estas herramientas para la edición de genomas, estaríamos igual que antes. No podemos mirar demasiado hacia atrás.

El artículo Heroes of CRISPR lo ha escrito el responsable del Broad Institute del MIT, que es uno de las instituciones que lucha por la patente. Se ha criticado porque valora más el papel de Zhang que el de Doudna y Charpentier, acusándole de un conflicto de interés y de errores e imprecisiones en la historia de CRISPR.

Sí, hay un claro conflicto de interés, pero no tengo aún una opinión al respecto. En mi caso, me mandó la parte que hablaba de mí para revisarla, y apenas tuve que cambiar una fecha.

Se suele decir que la historia la escriben los vencedores. En el artículo, aun reconociendo que hay más, se mencionan doce grupos de investigación claves en el desarrollo de esta tecnología. Sin embargo, la mayor parte del reconocimiento está recayendo en manos de Doudna y Charpentier. ¿Se corre el riesgo de concentrar el mérito en unas pocas personas y olvidar a otras que también contribuyeron?

Sí. Ellas tuvieron varias ideas geniales: una fue simplificar la técnica; otra, la mejor que tuvieron en mi opinión, fue incluir las palabras “edición de genomas”, tener esa intuición. En cualquier caso, un premio a una persona es tremendamente injusto. A dos y a tres, también. En este caso, un premio a diez personas estaría más cerca de la justicia.

¿Y en esas diez se incluye a usted también?

Yo no quiero hablar de mí mismo. Si alguien considera que sí, estupendo.

Otro tema es el de la financiación. Usted estuvo varios años sin recibirla, a pesar del campo que había iniciado. ¿Por qué sucedió?

Porque no di la talla. En ese tiempo no conseguimos publicar apenas nada, estábamos dando palos de ciego. El problema es que el dinero está muy limitado en investigación, pero el poco que hay debe darse a los que estén demostrando rendimiento. Afortunadamente, desde hace unos años he vuelto a conseguirla.

Los inicios de CRISPR tuvieron lugar con investigaciones de gente muy joven, con proyectos arriesgados sin apenas hipótesis definidas previas. ¿Falta fomentar esa visión?

Claro, de joven es cuando uno más se arriesga. En España se está haciendo una cosa muy buena, como son los proyectos Explora, que financian grandes ideas pero que son muy arriesgadas, que no tienen garantía de que salga nada. Cuando lo vi se me saltaban las lágrimas, me dije: ‘¡Por fin!’. Eso abre puertas a descubrir cosas importantes.

CRISPR abre la posibilidad de manipular embriones humanos, no solo con fines terapéuticos, sino también para alterar rasgos o capacidades. ¿Qué opina sobre sus repercusiones éticas?

Yo soy microbiólogo, puedo dar mi opinión pero como la puede dar cualquiera de la calle. No tengo una idea formada. Lo que tengo claro es que si se quiere aplicar en algún momento tiene que seguir habiendo investigación. Cuándo y dónde nacerá un niño CRISPR no lo sé, pero ahora lo puede hacer casi cualquiera. Para legislar sobre ello no solo tienen que estar los políticos y los científicos, sino también la propia sociedad.

¿En qué está trabajando ahora?

Yo sigo con lo mío, haciendo investigación básica, sobre todo intentando entender cómo se adquieren las secuencias, como se adquiere la inmunidad, de eso no se sabe apenas nada. Aunque parece que eso no le interesa mucho a nadie.

¿Qué tal ha vivido este reconocimiento internacional como uno de los héroes CRISPR?

Yo ni siquiera tengo móvil, me gusta trabajar tranquilo, así que lo estoy viviendo con agobio y con felicidad, con muchas emociones juntas. Pero en realidad no creo que haya hecho tanto como para merecer esto. La revolución ha sido posible por el trabajo de mucha gente, yo solo hice lo que había que hacer en su momento.