“La epigenética abre una nueva vía para la batalla contra el cáncer”

Manel Esteller (Sant Boi de Llobregat, 1968) posee una de las carreras más meteóricas del panorama científico español. Licenciado en Medicina por la Universidad de Barcelona, donde se doctoró con un trabajo sobre la genética molecular del carcinoma de endometrio, Esteller realizó sus estudios de postdoctorado en la Universidad de Johns Hopkins (Baltimore, EE UU). En octubre de 2001 fue nombrado director del laboratorio de Epigenética del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Hoy es el director del programa de epigenética y biología del cáncer del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge-Instituto Catalán de Oncología (IDIBELL-ICO), donde estudia las alteraciones relacionadas con la aparición de tumores y el desarrollo de nuevos fármacos para su tratamiento. Uno de sus objetivos es el desarrollo del proyecto del Epigenoma Humano, que pretende caracterizar todas las marcas epigenéticas de nuestro material genético para dar un paso más en la lucha contra el cáncer. Y ya hay buenas noticias: los primeros fármacos capaces de "reparar" nuestro epigenoma están empezando a aparecer.

¿Cuál es la importancia de la epigenética?

Es un componente esencial de toda enfermedad. Una enfermedad como el cáncer se compone de tres tipos de factores: los relacionados con la genética, con el ambiente y con la epigenética. Los gemelos homocigóticos tienen la misma genética y pueden desarrollar distintas enfermedades. Eso se debe a que poseen una distinta epigenética, es decir, unas modificaciones químicas distintas. Otro ejemplo es cuando clonamos un animal. El animal producido debería ser idéntico porque se ha transferido el ADN, pero no lo es porque no se ha sido capaz de transferir fielmente su epigenética. Lo más importante es que la epigenética forma parte de todas esas enfermedades, por lo que cuando pensamos en cómo se producen y cómo tratarlas, hay que tener en cuenta este componente.

¿Ya conocemos toda la genética del cáncer que ahora vamos a por la epigenética?

Lo que conocemos ahora son, básicamente, las mutaciones principales que contribuyen al cáncer. Estamos empezando a conocer el genoma del cáncer, es decir, cuántas alteraciones genéticas totales hay en la enfermedad. En cuanto a la epigenética, ya conocemos algunas alteraciones epigenéticas del cáncer y lo que queremos tener son epigenomas completos. Tratamos de averiguar qué genes epigenéticos están alterados en cáncer y cuáles son sus dianas en las células. Poco a poco la genética nos ha dado las respuestas, y ahora nos hacen falta todas las respuestas que pueden darnos la epigenética.

Pero también habrá limitaciones…

La epigenética es que es una disciplina especialmente joven, por lo que no conocemos todos los factores epigenéticos implicados. Por ejemplo, los fármacos epigenéticos han mostrado muy poca toxicidad y factores secundarios, por lo que en ese sentido son fármacos muy prometedores. Otras limitaciones han sido las aplicaciones bioinformáticas, muy importantes para el estudio de epigenomas. Si el estudio del genoma humano estuvo en parte limitado porque no sabíamos cómo almacenar ni procesar toda la información, para el del epigenoma, que es más complejo (tenemos un solo genoma pero unos 150 epigenomas), la bioinformática ha de ser mucho más potente.

Háblenos de los fármacos epigenéticos…

Hoy existen cuatro fármacos ya aprobados para su uso en pacientes. Sabemos que estos fármacos, que están recibiendo pacientes con síndrome mielodisplásico y con linfoma cutáneo, son efectivos para ayudar a la mayor supervivencia de la enfermedad ya que no existe ningún otro tratamiento para estas enfermedades. Además, una quincena de fármacos en fase de ensayo clínico se están probando aún en humanos, por lo que todavía no pueden usarse. Luego tenemos unos 50 en fase pre-clínica, que se están probando en animales o en cultivos celulares. Por lo tanto, creemos que en un futuro cercano se aprobarán más fármacos.

Entonces, ¿la epigenética puede ser la respuesta que estamos esperando?

La epigenética es parte de la solución, es decir, proporciona más armamento para la batalla contra el cáncer. Asimismo, la epigenética puede servir como biomarcador de enfermedad, ya que si detectamos una metilación extraña en el ADN de una persona, nos mostrará que esa persona puede estar desarrollando perfectamente un cáncer. También podemos estudiar la metilación en un tumor para prevenir las posibles consecuencias de esa enfermedad en el paciente, su progresión y adecuación del tratamiento. Nos permite desarrollar una farmacoterapia a la carta. Además, hay posibilidades de usar la epigenética en tratamientos preventivos en pacientes con elevado riesgo de alguna enfermedad. Es un área más crítica, ya que se trata de pacientes todavía sanos, pero que pueden desarrollar un tumor.

Parece que existen mil aplicaciones…

Además de la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas (cuatro proteínas básicas del organismo humano), el aspecto más reciente en el que está investigando nuestro laboratorio son los microARNs. Hemos visto que las alteraciones epigenéticas no sólo afectan a los genes, sino también a estas moléculas, y esto puede ser importante para muchas patologías. Nuestro ADN produce proteínas, pero a veces produce sólo moléculas pequeñas llamadas ARN que trabajan como interruptores para regular el genoma. Lo que hemos descubierto es que en cáncer, estos interruptores están alterados. Por lo tanto, se trata de una nueva vía de investigación sobre cómo se producen los tumores y va a generar un gran interés para los laboratorios y farmacéuticas que quieran desarrollar fármacos comerciales que reparen estas alteraciones. El problema es que esto va a ser como abrir la caja de Pandora.

¿Compraremos fármacos que prevengan este tipo de alteraciones?

Todo se complica cuando hablamos de ir a la farmacia. Lo que si puede suceder es que haya fármacos dirigidos contra los microARNs y otros elementos epigenéticos que sean de acceso libre. Recordemos que esto forma parte de un arsenal terapéutico, es decir, un tumor es una estructura fea y abigarrada donde hay muchas alteraciones, de manera que lo vamos a atacar rompiendo el ADN que es erróneo, desmetilando la zona que no debiera, cambiando la histona que no está en el sitio que toca… Esa combinación es la que hace que un tumor pueda dejar de crecer y no se adapte a esa presión negativa que le hacemos.

¿Se acerca una cura para el cáncer?

Hoy en día ya hay muchas curar para el cáncer. El de testículos y el de piel no melanoma poseen un 90% de curación; y el cáncer de mama localizado, un 80%. Sin embargo, con otros tipos de cáncer pasa lo contrario. El de páncreas y el glioma tienen un 80% de no curación. El cáncer son muchas enfermedades distintas, lo que dificulta el tratamiento. Podemos decir que ha habido curaciones progresivas de la enfermedad, que las habrá durante este año y que durante los próximos cinco años intentaremos ampliar ese abanico.