Bloquear un gen puede eliminar el dolor

La investigadora de la Universidad de Cádiz (UCA) Esther Berrocoso Domínguez ha publicado en la revista Science un estudio centrado en la demostración de que la expresión de la proteína que es producida por el gen HCN2 es crítica para algunos aspectos particulares del dolor, algo que puede conducir a la eliminación del dolor de tipo inflamatorio o neuropático.

El estudio ha sido realizado junto a los científicos de la Universidad de Cambridge E. C. Emery, G.T. Young, L. Chen y Peter A. McNaughton, este último director del Departamento de Farmacología de la institución británica e investigador responsable del proyecto.

Esta proteína no influye en el dolor agudo causado, por ejemplo, por la fractura de un hueso. Sin embargo, en condiciones de inflamación, estos investigadores han observado, mediante técnicas de manipulación genéticas en animales de laboratorio, un aspecto diferente de la respuesta dolorosa: “En ratones normales (y en los mismos humanos) el dolor es percibido como más grave si se produce en un área que ya está inflamada (debido a una quemadura, artritis, etc). En los ratones en los que el gen HCN2 fue eliminado mediante técnicas genéticas, la inflamación no produjo este efecto potenciador del dolor. Además, otro efecto importante de la eliminación de este gen fue que tampoco se produjo un aumento de la sensación dolorosa en una situación de dolor neuropático”, como explica la investigadora de la UCA.

Desde hace algún tiempo, se conoce que hay muchos genes relacionados con la transmisión del dolor, y que en la mayor parte de los casos su manipulación inhibe la transmisión del dolor o incluso la percepción del mismo. Lo novedoso del trabajo realizado por este grupo de investigadores es que el bloqueo del gen HCN2 (mediante su eliminación a través de técnicas genéticas o por procedimientos farmacológicos) quita el dolor de tipo inflamatorio o neuropático pero, curiosamente no interfiere con el procesamiento del dolor normal agudo.

Este hallazgo, por tanto, puede tener una importante relevancia clínica porque la transmisión normal de dolor agudo es esencial para la vida por su función de alerta.

Identificar la diana terapéutica

De esta forma, este trabajo en el que ha participado Esther Berrocoso, identifica una nueva diana terapéutica para el desarrollo de nuevos fármacos analgésicos que podrían bloquear la proteína HCN2, proporcionando así alivio en dolores de tipo inflamatorio y neuropático sin afectar a la conducción normal del dolor agudo. Asimismo, estos posibles fármacos podrían ser especialmente útiles en dolores de tipo neuropático que actualmente siguen sin tener un tratamiento del todo óptimo.

Sin embargo, el desarrollo de un futuro tratamiento farmacológico no será una tarea fácil ya que sería necesario salvar dos obstáculos: “el diseño de un fármaco altamente específico para la proteína HCN2 y que no afecte a HCN4 (que se encarga de regular la frecuencia cardíaca); y que este medicamento no atraviese la barrera hematoencefálica donde la proteína HCN2 se encarga de regular el movimiento y el estado de consciencia”.

Por ello es necesario insistir en la idea de que “este es un importante primer paso, hemos detectado la diana, pero aún queda un largo camino que recorrer para encontrar un fármaco o una posible terapia que sea efectiva y que no genere otros efectos negativos en las personas que padezcan estas dolencias”, como se insiste desde la Universidad de Cádiz.

La idea de la que partió este estudio giraba en torno al papel del gen HCN4 a nivel cardíaco, que es responsable de la regulación de la frecuencia cardíaca, lo que hace a través de la generación de actividad repetitiva en el tejido del nodo sinusal. Así, “si el HCN4 era capaz de regular la transmisión de la actividad eléctrica en el corazón, un gen relacionado, el HCN2 (HCN2 es el acrónimo de Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated channel 2) que se sabía que se expresaba en las neuronas nociceptivas (aquellas que transmiten el dolor) podría de la misma manera regular la frecuencia eléctrica de las mismas y con ello regular la transmisión nociceptiva o transmisión del dolor”, en palabras del grupo de investigación.

Publicado en la revista Science

El estudio, que ha sido publicado en el último número de la revista científica Science, bajo el título ‘HCN2 ion channels play a central role in inflammatory and neuropathic pain’, ha constado de tres partes. En la primera, se eliminó, mediante técnicas de manipulación genética, específicamente el gen HCN2 de las neuronas que transmiten el dolor. En la segunda parte, se realizaron estudios electrofisiológicos en estas neuronas en cultivo para estudiar la alteración en sus propiedades fisiológicas cuando el gen HCN2 es eliminado. Y finalmente, como los estudios “in vitro” mostraron resultados muy prometedores, se analizó el comportamiento en ratones a los que se les había eliminado el gen.

La doctora Esther Berrocoso Dominguez, formada en la Universidad de Cádiz, ha participado en este proyecto durante su estancia en la Universidad de Cambridge, algo que fue posible gracias al programa de becas europeas Marie Curie que se enmarca en el VII Programa Marco de Investigación de la Unión Europea. En la actualidad es miembro del grupo de investigación CTS-510: Grupo de Investigación y Desarrollo en Neuropsicofarmacología de la UCA, que dirige Juan Antonio Micó Segura, y basará sus próximos trabajos en el estudio de la parte emocional del dolor.

En concreto esta investigadora centrará sus esfuerzos en encontrar una respuesta científica al por qué se produce desde lo que es un proceso puramente sensorial una aceptación emocional en los pacientes afectados por algún tipo de dolor. De hecho, “los pacientes con dolor crónico sufren constantemente depresiones, graves procesos de ansiedad… y aún desconocemos qué pasa en nuestro cerebro para que esto suceda. Nosotros estamos empezando a demostrar en la UCA que cuando se padece un proceso de dolor crónico se producen alteraciones en el sistema nervioso central que hacen que nos sintamos mal, tristes o con desesperanza. No es que esté triste porque me duela algo, es que porque me duele algo estoy triste”, en palabras de la propia doctora.