Investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC han identificado a p21 como un actor fundamental en la modulación de la inflamación. Esta proteína regula la trasformación de los macrófagos de un estado activo y proinflamatorio a uno antiinflamatorio y reparador. Mantener un equilibrio de activación adecuado en el sistema inmunitario es esencial para afrontar enfermedades como la sepsis, el cáncer o enfermedades autoinmunes.
Después de una infección bacteriana, el sistema inmunitario de mamíferos reacciona rápidamente activando su artillería para eliminar los invasores foráneos. Los macrófagos son por excelencia los ‘soldados’ que inician esta batalla. Una vez controlada la infección es tiempo de eliminar los restos de la batalla y reparar el tejido dañado. En ese momento, los macrófagos se transforman de un estado activo y proinflamatorio (M1) a un estado reparador (M2), encargado de apaciguar la inflamación y de limpiar la zona.
Un artículo publicado hoy en Journal of Clinical Investigation por investigadores del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC), junto al IdiPAZ y el Hospital Universitario Principe de Asturias, desvela algunos de los secretos de la trasformación de los macrófagos de un fenotipo destructivo a células reparadoras. El balance entre estos dos estados es esencial para superar enfermedades como la sepsis, el cáncer o la aterosclerosis.
Según el estudio, la proteína p21 promueve la reprogramación de los macrófagos desde M1 a M2. “Hasta ahora desconocíamos el mecanismo molecular que controla este cambio en los macrófagos. Por primera vez hemos identificado a p21 como uno de los actores fundamentales en este proceso”, explica Dimitrios Balomenos, investigador del CNB-CSIC y autor principal de un artículo.
La proteína p21 ejerce su efecto sobre los macrófagos controlando la producción de IFN-beta, una molécula proinflamatoria. Esta nueva función de p21 es independiente de sus efectos sobre la proliferación celular durante el desarrollo.
El estudio se ha realizado con experimentos in vitro, en roedores, y en pacientes con sepsis. En los tres casos se confirmó que p21 actúa como un freno de la inflamación que controla la excesiva activación de los macrófagos M1.
“Era importante comprobar que los resultados obtenidos en animales se ajustaban también a humanos, ya que esto no siempre es así”, explica Balomenos.
Entre el choque séptico y la infección descontrolada
La sepsis es una respuesta inflamatoria generalizada que se produce como consecuencia de una infección masiva y sistémica por bacterias patógenas y provoca millones de muertes en los hospitales de países desarrollados.
Este síndrome no es causado por los microorganismos invasores sino por productos tóxicos que liberan los macrófagos M1 hiperactivados del paciente. Si la hiperinflamación persiste, esta tormenta de factores tóxicos puede llevar a un choque séptico y el fallecimiento del paciente.
Sin embargo, en muchos casos la respuesta proinflamatoria M1 conduce una reprogramación de las células hacia M2. El equilibrio entre las respuestas M1 y M2 se rompe y el paciente evoluciona hacia un estado de inmunosupresión. Esta reprogramación de los macrófagos previene el choque séptico, pero incrementa el riesgo de una infección secundaria que también conduciría a la muerte del paciente.
“La mayoría de fallecimientos ocurren en esta segunda etapa: el sistema inmune está deprimido y no puede enfrentarse a la infección, que se extiende rápidamente –explica Balomenos–. Es como si la respuesta a una gran invasión dejara al paciente indefenso y vulnerable a un segundo ataque”.
De acuerdo con las conclusiones del estudio, los macrófagos de pacientes de sepsis analizados en el trabajo expresaban altos niveles de p21, lo que provocaba bajos niveles de IFN-beta y un perfil inmunosuprimido.
Equilibrar la balanza
“Nuestros resultados indican que p21 es un regulador de este equilibrio. Esto abre vías para el diseño de nuevos tratamientos contra la sepsis”, indica el investigador.
Además, los autores aseguran que sus conclusiones también pueden aplicarse a otras enfermedades en las que interesa regular al alza o a la baja la actividad del sistema inmunitario. Algunos ejemplos serían el cáncer, donde se desearía una fuerte respuesta M1, y por otro lado la aterosclerosis, o enfermedades autoinmunes donde se impulsaría la respuesta M2.
Referencia bibliográfica:
Gorjana Rackov, Enrique Hernández-Jiménez, Rahman Shokri, Lorena Carmona-Rodríguez, Santos Mañes, Melchor Álvarez-Mon, Eduardo López-Collazo, Carlos Martínez-A, Dimitrios Balomenos. P21 mediates macrophage reprogramming through regulation of p50/p50-NF-κB and IFN-β. Journal of Clinical Investigation (2016) Doi: 10.1172/JCI83404
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