Desarrollo embrionario, cáncer y metabolismo lipídico

El gen hedgehog (hh) fue identificado inicialmente como un gen clave en el desarrollo embrionario de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster. Los genes homólogos (genes con la misma función) a hh, así como la mayoría de los componentes que regulan su actividad en la célula, se han conservado durante más de 500 millones de años en la evolución. Mientras Drosophila tiene un único gen hh, los vertebrados tienen tres homólogos (Sonic, Desert, e Indian). Las proteínas que se sintetizan a partir de estos genes son secretadas por un grupo discreto de células durante la formación de muchos órganos en el desarrollo embrionario, tales como el cerebro, los huesos, la piel, las gónadas o el pulmón. En el organismo adulto, la proteína Hh se necesita para el mantenimiento y regulación de las células troncales, o lo que es lo mismo, células madre de muchos tejidos (piel, pulmón, cerebelo, etc.), siendo clave, por tanto, en los procesos regenerativos.

Por otra parte, se ha visto que existe una relación estrecha entre la vía de señalización de Hh (cascada de interacciones que se desencadenan en la célula como respuesta a la presencia de Hh) y el desarrollo de tumores. Así, la mayoría de los carcinomas de células básales (células que separan la epidermis de la dermis), que son los cánceres o neoplasias humanas más comunes, tienen mutaciones en elementos de esta vía. Los meduloblastomas o tumores primitivos del neuroectodermo del cerebelo también tienen como base la activación continuada de esta vía de señalización. Más recientemente se ha observado que Hh estimula el crecimiento de las células en un amplio rango de tumores del tracto digestivo (esófago, estomago, tracto biliar y páncreas, aunque no de colón), así como de algunos tumores de pulmón y próstata, aunque la causa inicial de estos tumores no sean alteraciones genéticas en la vía de Hh.

El estudio genético y molecular de la vía de Hh ha demostrado su relación con el colesterol y los lípidos. Así, tanto en Drosophila como en los vertebrados, la molécula activa de Hh esta modificada por el colesterol y otros lípidos. Estas modificaciones regulan la actividad de difusión de Hh a través del epitelio de un tejido y su capacidad de señalización. Además, se ha visto que el funcionamiento de esta vía depende del contenido intracelular de esteroles (un tipo de esteroides). De esta forma, la aparición del mismo tipo de malformaciones durante la gestación tanto en pacientes deficientes en la señalización de la vía de Hh como en pacientes con defectos en la síntesis de colesterol podría estar producido por la falta de señalización de Hh.

En el trabajo desarrollado por el grupo de la Dra. Isabel Guerrero, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, se ha demostrado que para que la molécula Hh pueda difundir a través de las células de un epitelio, tiene que ser trasportada asociada a lipoproteínas (conjugados de proteínas con lípidos), es decir, la molécula Hh se transporta de la misma forma que lo hacen los lípidos y el colesterol a través del torrente circulatorio. Como sería de esperar, se ha observado que el receptor de Hh, denominado Patched, internaliza o incorpora lipoproteínas en la célula de forma similar a los receptores de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDLR), receptores de lipoproteínas que transportan el colesterol del hígado al resto del cuerpo. Por tanto, al igual que LDLR, Patched es capaz de modular la homeostasis lipídica intracelular. Estos resultados son importantes porque enlazan el metabolismo energético celular con el desarrollo embrionario y la carcinogénesis. Estos estudios ayudarán a identificar posibles dianas terapéuticas para el diseño de medicamentos para el tratamiento de varios tipos de cáncer humano.