Un nuevo estudio identifica la proteína Fra-2 —cuya función precisa en la piel hasta ahora se desconocía— como elemento clave en la diferenciación de los queratinocitos, las células que integran la mayor parte de la epidermis. Los resultados se publican en la revista Genes & Development.
En la formación de la piel humana interviene toda una cascada de señales bioquímicas aún no bien conocida, pero muy importante puesto que sus fallos causan enfermedades que afectan a más de la cuarta parte de la humanidad —desde la dermatitis atópica a los cánceres de piel—.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) contribuyen ahora a desvelar el proceso descubriendo uno de los eslabones clave, un nuevo mecanismo que regula la diferenciación de las células que integran la mayor parte de la epidermis, los queratinocitos. Además, han descrito que este mecanismo podría estar implicado en el cáncer de piel.
En concreto, los autores han identificado la proteína Fra-2 —cuya función precisa en la piel hasta ahora se desconocía— como elemento clave en la diferenciación de los queratinocitos: si Fra-2 no está activada no hay diferenciación y por tanto la piel no termina de formarse.
El trabajo se publica esta semana en portada de la revista Genes & Development, con Stefanie Wurm como primera autora y dirigido por Erwin Wagner, jefe del programa Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del Cáncer.
Los queratinocitos humanos viven alrededor de un mes, y en ese periodo pasan por toda una serie de cambios relacionados con las distintas funciones que cumplen durante su viaje desde la capa más profunda de la epidermis, donde nacen, hasta la superficie con la que nuestro cuerpo toca el exterior.
En términos técnicos, esta evolución de los queratinocitos se llama diferenciación. Como escriben los autores, “en la epidermis, la inducción de la diferenciación de los queratinocitos es esencial para la adquisición de la función de barrera de la piel, así como para la homeostasis [la estabilidad] del tejido”.
En los últimos años se ha ido desentrañando el bosque de señales bioquímicas implicadas en las transformaciones de los queratinocitos y por ende en la formación de la epidermis. Hoy se sabe que el proceso está dirigido por una plétora de genes localizados en el llamado Epidermal Differentiation Complex (EDC). A su vez, la expresión de estos genes está regulada por la interacción coordinada de las señales bioquímicas que envían pequeñas proteínas, como los factores de transcripción.
Una función clave
El trabajo que ahora se publica muestra que Fra-2, uno de esos factores de transcripción, cumple un papel regulador clave. “Con la ayuda de modelos específicos de ratón demostramos que con la expresión de Fra-2 en los queratinocitos inducimos también la expresión de los genes en el EDC”, escriben los autores.
Por el contrario, basta la pérdida de Fra-2 en los queratinocitos de la capa suprabasal para provocar defectos que impiden el correcto funcionamiento de la piel como barrera, debido a que se ha reducido la expresión de los genes EDC. Se halla incluso una posible relación con el cáncer. En ratones propensos a desarrollar tumores de piel benignos —papilomas—, el riesgo de que esto ocurriera se redujo al activar Fra-2. Los autores lo atribuyen a que Fra-2 induce la diferenciación precoz de los queratinocitos cancerígenos.
Otra de las novedades tiene que ver con la forma en que tiene lugar la regulación de Fra-2. El trabajo revela que la activación o no de este factor de transcripción depende de las modificaciones químicas que sufre por su interacción con las enzimas Ezh2 y ERK1/2, que acaban funcionando como un auténtico interruptor de Fra-2. Este método de activación no se conocía, y los investigadores quieren ahora estudiar si interviene también en otros procesos.
“Describimos una nueva interacción de Fra-2 con Ezh2”, explica Stefanie Wurm. “Usando técnicas de espectroscopía de masas identificamos una nueva modificación postranslacional de Fra-2: cuando es metilada por Ezh2 [la metilación es una modificación química por la que la molécula gana un grupo metilo], Fra-2 permanece inactiva en las células basales, y cuando es fosforilada por ERK1/2 [adición de un grupo fosfato], se vuelve activa de nuevo”.
Este hallazgo abre nuevas vías para explorar “si este interruptor es un mecanismo general para activar factores de transcripción”, prosigue Wurm. “También queremos estudiar si la inhibición de Ezh2 puede ser una estrategia terapéutica valiosa contra las enfermedades de la piel relacionadas con fallos en la diferenciación de los queratinocitos”.
Referencia bibliográfica:
Stefanie Wurm, Jisheng Zhang, Juan Guinea-Viniegra, Fernando Garcia, Javier Muñoz, Latifa Bakiri, Elena Ezhkova, and Erwin F. Wagner. Terminal epidermal differentiation is regulated by the interaction of Fra-2/AP-1 with Ezh2 and ERK1/2. Genes & Development (2015). doi: 10.1101/gad.249748.114
El estudio ha sido financiado por la Fundación BBVA, el European Research Council (ERC Advanced Grant), el Ministerio de Economía y Competitividad y los National Institutes of Health (NIH), EE.UU.
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