Científicos del CNIO han comprobado cómo el balance entre dos modificaciones de las proteínas —ubiquitinación y SUMOilación— regula la copia del ADN en las células. La proteína USP7 viaja con la maquinaria que copia del ADN y favorece, a través de estas modificaciones, la duplicación del genoma durante la división celular. Los resultados ponen en cuestión el potencial antitumoral de los inhibidores de dicha proteína, ya que su actividad también es esencial para las células sanas.
Hace tres años el equipo de investigadores liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), obtenía por primera vez una fotografía panorámica de las proteínas que participan en uno de los procesos más importantes y delicados de las células: la copia del material genético cuando hay división celular.
Fue entonces cuando observaron que aquellos lugares del genoma donde se copia el ADN estaban altamente enriquecidos en unas modificaciones de las proteínas muy particulares, las SUMOilaciones, y empobrecidas en otras llamadas ubiquitinaciones, sin entender el porqué.
La continuación del trabajo, publicado hoy en la revista Nature Structural & Molecular Biology, revela cómo el balance entre estas marcas químicas en estas regiones es, de hecho, fundamental para la división del material genético.
Durante este proceso, la proteína USP7 viaja con el séquito de moléculas que forman parte del replisoma —conjunto de proteínas que participan en el proceso de copia del ADN—, y elimina marcas de ubiquitinación de las proteínas del complejo, explicando así la baja concentración de ubiquitina en estas zonas.
“USP7 actúa como un guardia urbano que regula las marcas o señales de tráfico cerca del replisoma. Eliminando ubiquitinas evita que las proteínas del replisoma sean expulsadas, favoreciendo así su concentración y el proceso de copia del ADN”, explica Fernández-Capetillo.
Señales de tráfico en las zonas de copia del ADN
Como describía el equipo en el anterior trabajo, los replisomas contienen hasta 50 proteínas distintas que participan en el delicado proceso de copia del material genético. Unas proteínas abren la doble hélice de ADN, otras lo retuercen para favorecer la copia, otras lo estabilizan, etc., y todas ellas se desplazan a la vez por el genoma para asegurar su copia completa.
Para entender el papel de USP7 y su acción de tijera sobre las marcas de ubiquitina durante el proceso de copia del ADN, los investigadores utilzaron herramientas de proteómica avanzada.
“Sabíamos que las proteínas del replisoma podían tener ambas modificaciones simultáneamente [ubiquitinaciones y SUMOilaciones], pero no sabíamos cómo funcionaban”, subraya Fernández-Capetillo. “Ahora sabemos que la acción de USP7 elimina las marcas de ubiquitina sobre aquellas proteínas que están también SUMOiladas en las zonas de replicación, lo que explica por qué hay concentraciones bajas de ubiquitina y altas de SUMO”.
Este balance entre SUMO y ubiquitina establece un código que regula la concentración de proteínas en el replisoma. “Si una proteína está SUMOilada se enriquece en el replisoma, pero si además está ubiquitinada es expulsada. Se trata de un código de señales o banderas que regula la concentración de factores en la zona de copia del ADN”, aclaran los investigadores.
Reconsideraciones sobre su actividad antitumoral
Aparte del interés académico, estos estudios son relevantes en quimioterapia. Actualmente se están analizando en fases preclínicas inhibidores de USP7 como posibles anticancerígenos.
“El modelo que se había propuesto es que los compuestos incrementan los niveles de p53, provocando así el suicidio de las células tumorales. Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53”.
Con estos datos en mano, los autores alertan que estas moléculas pueden no ser específicas contra los tumores. “Creemos que inhiben el proceso de división celular independientemente de si las células son tumorales o sanas, por lo que habría que reconsiderar su uso para el tratamiento del cáncer de cara a futuro”.
El estudio es el resultado de un trabajo de colaboración en el que han participado otros grupos del CNIO, como el Grupo de Replicación de ADN, liderado por Juan Méndez, la Unidad de Proteómica, liderada por Javier Muñoz, y el grupo de Andrés López-Contreras de la Universidad de Copenhague.
Referencia bibliográfica:
Emilio Lecona, Sara Rodriguez-Acebes, Julia Specks, Andres J Lopez-Contreras, Isabel Ruppen, Matilde Murga, Javier Muñoz, Juan Mendez, Oscar Fernandez-Capetillo. USP7 is a SUMO deubiquitinase Essentials for DNA replication. Nature Structural & Molecular Biology (2016). DOI: 10.1038/nsmb.3185
La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, el Howard Hughes Medical Institute, el Consejo Europeo de Investigación y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades.
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