La edad paterna avanzada se asocia cada vez más con mayores riesgos para la salud de la descendencia, aunque los mecanismos biológicos que explican esta relación siguen siendo poco conocidos. Un nuevo estudio identifica cambios progresivos en el ARN del semen que podrían ayudar a entender mejor el impacto de la edad en la reproducción masculina.
Durante décadas, el debate científico y social sobre el envejecimiento reproductivo se ha centrado casi exclusivamente en la fertilidad femenina y en la calidad de los óvulos. Esta atención dio lugar incluso a controversias públicas, como cuando Facebook y Apple recomendaron a sus empleadas congelar sus óvulos para retrasar la maternidad. En cambio, la idea de que el esperma no ‘caduca’ con la edad ha estado mucho más extendida, a pesar de que la evidencia sobre los efectos de la edad paterna en la descendencia no ha dejado de crecer en los últimos años.
El aumento de la edad paterna se ha relacionado con mayores riesgos para la siguiente generación, como una mayor probabilidad de obesidad o de muerte fetal. Sin embargo, las causas de este incremento del riesgo no se conocen con detalle.
La mayor parte de las investigaciones sobre esta relación se ha centrado en cómo cambia el ADN del esperma con la edad. Pero los espermatozoides transportan también otras moléculas, entre ellas un amplio conjunto de ARN.
Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de Utah Health (EE UU) demuestra que el contenido de ARN del semen experimenta cambios similares con el paso del tiempo tanto en ratones como en humanos, lo que podría desembocar en una transición rápida y pronunciada a mitad de la vida. Además, el llamado ‘ARN envejecido’ parece alterar el metabolismo celular, lo que podría contribuir a los riesgos para la salud asociados a tener hijos a edades más avanzadas. Los resultados se publican en EMBO Journal.
“Es como encontrar un reloj molecular que avanza con la edad tanto en ratones como en humanos, lo que sugiere una firma molecular fundamental y conservada del envejecimiento del esperma”, explica Qi Chen, profesor asociado de urología y genética humana en esta universidad y uno de los autores sénior del trabajo. “Tal vez este cambio progresivo en la longitud se acumula silenciosamente hasta que desencadena el cambio brusco de mitad de la vida”, añade.
Trabajos previos del laboratorio de Chen habían demostrado que el ARN del esperma puede modificarse por el entorno del padre, incluida la dieta, y que estos cambios pueden afectar a la siguiente generación. Sin embargo, los tipos de moléculas de ARN que parecían más relevantes eran difíciles de detectar con las técnicas convencionales. Para superar esta limitación, el equipo de Chen desarrolló un método avanzado de secuenciación de ARN, denominado PANDORA-seq, que permite “ver” este mundo hasta ahora invisible de los ARN del esperma.
Al utilizar esta nueva herramienta para analizar semen de ratón, los investigadores detectaron un patrón que las técnicas tradicionales no podían revelar: una transición abrupta y marcada en el contenido de ARN del esperma en ratones de entre 50 y 70 semanas de edad.. Además de este “precipicio del envejecimiento”, identificaron lo que parecía ser un reloj molecular. A medida que los machos envejecen, las proporciones de ciertos ARN del esperma cambian de forma progresiva: los fragmentos más largos se vuelven más frecuentes, mientras que los más cortos disminuyen. Cuando analizaron el ARN del esperma humano, observaron el mismo cambio progresivo.
“A primera vista, este hallazgo parece contraintuitivo”, señala Chen. “Durante décadas hemos sabido que, a medida que el esperma envejece, su ADN se fragmenta y se rompe más. Cabía esperar que el ARN siguiera el mismo patrón. Sin embargo, encontramos justo lo contrario: determinados ARN del esperma se alargan con la edad”.
Estos cambios en el ARN podrían afectar de manera significativa a la salud de la descendencia, según sugieren los resultados. Cuando el equipo introdujo una mezcla de ‘ARN envejecido’ en células madre embrionarias de ratón —biológicamente similares a los embriones tempranos—, las células mostraron cambios en la expresión génica asociados al metabolismo y a la neurodegeneración. Esto apunta a un posible mecanismo por el cual el ARN podría influir en la salud de la siguiente generación.
Los investigadores solo pudieron detectar algunos de estos cambios cuando analizaron exclusivamente el ARN de la cabeza del espermatozoide, la parte que transmite su contenido al óvulo. La larga cola del espermatozoide contiene otros ARN que, hasta ahora, enmascaraban este patrón.
“Este cambio en la longitud del ARNsn [fragmentos pequeños de ARN ribosómico] era una señal única, específica de las cabezas del esperma. Quedaba oculto por el perfil más ‘ruidoso’ del espermatozoide completo”, explica Tong Zhou, coautor y profesor asociado de fisiología y biología celular en Escuela de Medicina de Renio (Universidad de Nevada). “La secuenciación de muestras de la cabeza del espermatozoide es lo que hizo posible este descubrimiento”.
Los investigadores pudieron confirmar estos cambios en el ARN humano gracias a la infraestructura clínica y de investigación de U of U Health, que conecta directamente los laboratorios de ciencia básica con los recursos de andrología y de pacientes, señala Kenneth Aston, director del Andrology & IVF Lab de la Universidad de Utah y coautor sénior del trabajo. “Validar este hallazgo de ratones a humanos fue realmente emocionante”, afirma Aston. “Los recursos de nuestro banco de esperma en la Universidad de Utah Health hicieron posible esta validación entre especies”.
Si logramos entender qué enzimas impulsan este cambio, podrían convertirse en dianas terapéuticas para desarrollar intervenciones destinadas a mejorar la calidad del esperma en hombres de mayor edad
“Esto podría suponer un paso importante para la andrología traslacional”, añade James M. Hotaling, director de Innovación de la Universidad de Utah Health y coautor del estudio. “Este descubrimiento, posible gracias a PANDORA-seq, podría sentar las bases para futuros diagnósticos que ayuden a tomar decisiones reproductivas informadas y a mejorar los resultados en fertilidad”.
Los próximos pasos del equipo se centrarán en identificar las enzimas específicas responsables de estos cambios en el ARN.
“Si logramos entender qué enzimas iF mpulsan este cambio, podrían convertirse en dianas terapéuticas para desarrollar intervenciones destinadas a mejorar la calidad del esperma en hombres de mayor edad”, concluye Chen.
Referencia:
Qi Chen et al. “Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging”. EMBO Journal, 2026.
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