El ADN de ratones y humanos difiere en más aspectos de los que se pensaba

Durante años, los científicos han considerado al ratón de laboratorio (Mus musculus) como uno de los mejores modelos para investigar enfermedades humanas por la similitud genética entre ambos mamíferos. “El ratón era, tras el humano, el segundo organismo mejor conocido en términos de estudios biológicos”, apunta a Sinc Piero Carninci, coautor del estudio principal publicado hoy en Nature.

Desde 2002 se conoce la secuencia del genoma del ratón, y desde 2011 además las múltiples secuencias de ADN de diferentes ratones. Hasta ahora se presumía que “todo lo que se descubría en el ratón sería válido también para humanos, pero la idea nunca se ha evaluado de forma sistemática”, dice Bing Ren, investigador en el Instituto Ludwig para la Investigación sobre el Cáncer de la Universidad de California en San Diego (EE UU).

Ahora, un grupo internacional de científicos, con participación del Centro de Regulación Genómica (CRG), acaba de descubrir las claves que podrían explicar por qué algunos procesos y sistemas en los ratones, como el sistema inmunitario, el metabolismo y la respuesta al estrés, son tan diferentes cuando se trata de los humanos.

“Al comparar los genes de ratón con los humanos sabíamos relativamente poco sobre sus elementos regulatorios –una especie de interruptor que ‘enciende’ y ‘apaga’ los genes”, señala Carninci, director de la División de Tecnologías Genómicas del Centro RIKEN para Tecnologías de las Ciencias de la Vida (Japón).

Los estudios científicos, que se publican hoy de forma simultánea en las revistas Nature y Science, demuestran que un significativo número de genes del ratón no actúan en realidad como sus homólogos humanos. Los científicos han comparado, entre otros, las principales similitudes y diferencias de los elementos funcionales entre ratones y humanos en función de cómo la maquinaria molecular de las células interpreta el genoma de cada mamífero.

El resultado es “un mapa de todas las regiones que hacen que los genes específicos se enciendan y se apaguen”, subraya el investigador del RIKEN que añade que todas las células tienen el mismo genoma pero son diferentes porque cada gen es activo en cada una de ellas.

El nuevo mapa de los elementos regulatorios de la expresión génica, que se publica en el estudio principal de la revista Nature, proporciona “una información ampliada de las regiones que están activas como ‘interruptores’ y en qué células”, detalla Carninci. Para completar este mapa, el estudio de Science liderado por Jeff Vierstra, del departamento de Ciencias Genómicas de la Universidad de Washington (EE UU), ha mapeado el paisaje regulatorio del ADN del ratón con 45 tipos de células y tejidos.

Para los investigadores de las diferentes instituciones internacionales que participan en los estudios junto con el proyecto ENCODE (Enciclopedia de los Elementos del ADN, por sus siglas en inglés), entender la regulación genómica de los ratones es un gran paso para entender la biología humana y mejorar las aplicaciones biomédicas y el desarrollo de fármacos.

Completando la enciclopedia del ADN del ratón

“El ratón ha sido un organismo modelo para estudiar las enfermedades y la biología humana desde hace más de un siglo”, indica a Sinc Bing Ren, otro de los autores del estudio de Nature. Para el investigador, entender el genoma del ratón ayudará a apreciar la solidez y las limitaciones del mamífero como organismo modelo con el objetivo de diseñar experimentos que permitan entender el desarrollo humano y la patogénesis de las enfermedades.

Sin embargo, no es el mamífero genéticamente más parecido al humano: solo la mitad del ADN humano se alinea con el del ratón. En comparación, el ADN de los chimpancés coincide en el 96% con el de los humanos.

“Aunque ya sabíamos que existen regiones bien conservadas, como las proteínas que codifican los genes, que pueden parecerse entre uno 80 y un 90% en términos de secuencia”, profundiza Carninci. Pero estos genes solo constituyen el 1,5% de los genomas del ratón y el humano. Otros genes, como los que regulan la expresión génica están menos conservados (entre un 50 y un 70%) y parecen “completamente diferentes entre ambos mamíferos”, añade el investigador del RIKEN.

Para llegar a estas conclusiones, el proyecto ENCODE ha analizado 124 tipos de células del genoma del ratón y tejidos del cerebro, corazón, sangre, riñón, hígado y piel. En total, el consorcio ha logrado generar más de 1.000 bases de datos que representan diferentes regiones de ADN. Para su sorpresa, el equipo de investigación ha descubierto que los perfiles de expresión génica del ratón divergen “considerablemente” de las muestras humanas.

Los investigadores han comparado diversos procesos que participan en la expresión de los genes como la transcripción o la modificación de la cromatina. En el caso de los investigadores del CRG, en su laboratorio, han analizado el conjunto de ARN o transcriptoma, que es fruto de la transcripción –el proceso mediante el cual se leen las instrucciones de los genes.

"Hemos descubierto que el transcriptoma en humanos y ratones tiene elementos conservados y otros divergentes. Además, sorprendentemente las diferencias parecen ser mayores entre especies que entre tejidos, cuando inicialmente pensábamos que la actividad de los genes en tejidos iguales sería similar", observa Alessandra Breschi, una de las primeras coautoras del trabajo principal publicado en Nature e investigadora en el CRG.

Para Ren, uno de los beneficios de este descubrimiento es que aunque se sabía con anterioridad que humanos y ratones eran diferentes en algunos aspectos, “ahora tenemos una mejor idea del lugar donde difieren exactamente”.

Además, la comparación de las regiones del ADN de ratones y humanos que controlan la expresión de los genes revela que cerca del tercio están conservados entre ambas especies, que se separaron genéticamente hace unos 550 millones de años. La información, publicada en el estudio de Science, permite ahondar en la evolución del sistema regulatorio de los mamíferos.

El ratón, ¿el mejor organismo modelo?

La respuesta es “depende”, dice Carninci. Para el investigador el mejor modelo para la biología son los monos. “No obstante, no es apropiado por motivos éticos, por el tiempo del desarrollo del animal y por los grandes costes asociados”, asevera a Sinc el científico.

Los ratones son un “excelente” modelo porque más del 95% de los genes están bien conservados, por ello el cáncer y la diabetes son las enfermedades que más comúnmente pueden estudiarse con modelos de ratones.

"El estudio valida en buena parte la utilidad de este modelo animal y ofrece un enorme apoyo para su uso en patologías humanas. Hay muchos procesos celulares que están muy conservados en ambas especies, por ejemplo, en el desarrollo embrionario. Dicho conocimiento permitirá hacer estudios más precisos de biología humana", explica Roderic Guigó, uno de los investigadores principales del trabajo y coordinador del programa Bioinformática y Genómica en el CRG.

Además, según Carninci, el genoma del ratón es “fácilmente” manipulable –al añadir o suprimir genes funcionales–. Como en menos de dos meses el ratón pasa de cría a adulto, “es muy útil para estudiar muchos aspectos de las enfermedades humanas o los efectos de los fármacos”.