Investigadores del CNIO han estudiado la resistencia a la temozolomida, tratamiento de primera línea del glioblastoma, y al que muchos de los pacientes dejan de responder con el paso del tiempo. La combinación de este fármaco y el dianhidrogalactitol actúa de forma sinérgica, elude estas resistencias, y aumenta la supervivencia en ratones con tumores cerebrales.
Los glioblastomas son los tumores cerebrales más frecuentes y agresivos. Su tasa de supervivencia apenas ha aumentado en los últimos 50 años, lo que pone de manifiesto la necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Ahora, científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han propuesto una estrategia terapéutica basada en la combinación de temozolomida, tratamiento de primera línea en estos pacientes, y dianhidrogalactitol, fármaco en fase de ensayos clínicos y ya aprobado para el tratamiento de otros tumores.
En la actualidad, el principal y casi único tratamiento para los glioblastomas es la combinación de radioterapia con el agente de quimioterapia llamado temozolomida, previa resección quirúrgica de la masa tumoral. Como la mayoría de las quimioterapias empleadas, la temozolomida induce daños en el material genético de las células tumorales, induciéndolas al colapso y muerte celular. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes, este tipo de tumores se vuelven resistentes a este fármaco y el tumor continúa creciendo incluso bajo tratamiento.
Si bien la incidencia del glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales más frecuentes para los que no hay tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de la generación de resistencias
“Si bien la incidencia del glioblastoma no es excesivamente alta en adultos, son los tumores cerebrales más frecuentes para los que no hay tratamientos efectivos ni marcadores de respuesta al tratamiento o de la generación de resistencias”, apunta Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros. El trabajo se ha publicado esta semana en la revista Molecular Cancer Therapeutics.
Para responder a por qué los pacientes con glioblastoma dejan de responder a la temozolomida, Squatrito y su equipo observaron que algunos glioblastomas producen reordenamientos genómicos en el gen de reparación de ADN MGMT, lo que aumenta su producción, repara el daño inducido en el ADN por la temozolomida y el tumor consigue crecer y esquivar el tratamiento. Estos resultados se publicaron el año pasado en Nature Communications.
En el actual trabajo, los investigadores han estudiado en profundidad la resistencia a temozolomida, para lo que han usado líneas celulares de glioblastoma que tienen silenciados distintos genes clave. Los datos ponen de relieve cómo estas resistencias no solo dependen del gen MGMT, sino que también pueden estar mediadas por fallos en la ruta MMR (de reparación del ADN), de forma que cuando alguno de sus componentes está alterado, las células tumorales acumulan mutaciones que les confieren la capacidad de esquivar los efectos de la temozolomida.
Los tumores son sistemas complejos que despliegan múltiples herramientas para engañar al cuerpo y poder crecer y desarrollarse. Según los expertos, una de las grandes revoluciones y esperanza para muchos pacientes son las terapias combinadas, dirigidas contra varios de estos componentes que intervienen en el proceso tumoral: “Los avances en la comprensión de la biología molecular de los tumores están permitiendo la aparición de nuevas terapias y su combinación de forma dirigida para combatirlos, así como evitar las resistencias que generan”.
Los investigadores han puesto el foco en el fármaco dianhidrogalactitol, un quimioterápico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central, donde induce daño en el ADN de las células tumorales. Actualmente el fármaco está siendo testado en ensayos clínicos para gliomas y otros tipos de cáncer como el de ovario, y está ya aprobado en China para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón.
Los resultados demuestran que la combinación de la temozolomida y el dianhidrogalactitol actúa de forma sinérgica in vitro sobre células tumorales, de forma que se observa un menor crecimiento de estas células respecto a cuándo son tratadas con estos fármacos de forma individual. Los autores han descrito resultados similares en ratones con tumores cerebrales, los cuales sobreviven más tiempo cuando son tratados de forma simultánea con temozolomida y dianhidrogalactitol.
Además, los resultados obtenidos apuntan a que los efectos anticancerígenos del dianhidrogalactitol son, a diferencia de la temozolomida, independientes del gen de reparación de ADN MGMT y de la ruta MMR. “Nuestros datos demuestran que el dianhidrogalactitol podría ser un tratamiento efectivo que elude los mecanismos de resistencia que aparecen en el tratamiento con temozolomida”, explica Miguel Jiménez-Alcázar, primer firmante del artículo.
“Esto es extremadamente interesante ya que podría suponer una mejora sustancial en la evolución de estos pacientes”, afirma Squatrito. “Ahora urge llevar estas investigaciones a la práctica clínica para comprobar si esta combinación de fármacos incrementa la supervivencia. Ambos fármacos están a disposición clínica, lo que podría acelerar los tiempos en esta nueva aproximación”, concluye.
Referencia:
Miguel Jiménez-Alcázar, Álvaro Curiel-García, Paula Nogales, Javier Perales-Patón, Alberto J. Schuhmacher, Marcos Galán-Ganga, Lucía Zhu, Scott W. Lowe, Fátima Al-Shahrour, Massimo Squatrito. ‘Dianhdrogalactitol overcomes multiple temozolomide resistance mechanisms in glioblastoma’. Molecular Cancer Therapeutics, 2021. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0319
Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Seve Ballesteros, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO).
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