Nuevas pruebas en células madre embrionarias demuestran que todos los genes de los mamíferos pueden tener una capa de elementos de control que actúa esencialmente como el botón de pausa de un reproductor de DVD. Los resultados demuestran que este fenómeno de pausa, que al principio se pensó que era una peculiaridad de determinados genes, es en realidad una característica mucho más general del genoma.
“Estamos empezando a pensar que hemos omitido todo un segundo paso completo del proceso de control de la expresión génica”, explica Richard Young, autor principal del estudio e investigador del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica y del Instituto de Tecnología de Massachusetts (ambos en EE UU). “Esto ha generado un entusiasmo tremendo, y también un poco de debate saludable”.
El equipo de Young ha demostrado que el gen del cáncer conocido como c-Myc desempeña un papel importante en el inicio de la pausa de muchos de los genes que conforman el genoma. Según los investigadores, estos hallazgos, publicados en la edición de mañana de la revista Cell, pueden tener una aplicación práctica en el tratamiento de algunos de los peores tipos de cáncer.
La evidencia científica afirma que la transcripción del ADN está controlada por el reclutamiento de factores de unión al grupo de promotores, donde actúan como una especie de velcro molecular para las enzimas polimerasas encargadas de transformar este ADN en ARNm, una especie de plantilla para las proteínas. “Seguimos creyendo que es verdad”, apunta Young. “La sorpresa es que éste es sólo el primer paso”.
Los autores han analizado que son otros agentes los causantes de la fijación de las polimerasas en sus lugares, lo que de hecho pone en pausa la actividad del gen. Es la función de algunos otros factores de transcripción que actúan como activadores de esta pausa.
Los resultados ofrecen una nueva visión de cómo funciona el Myc y una estrategia para tratar de inactivarlo como posible forma de tratar el cáncer. “Seguramente hay mucho más que aprender sobre control de la pausa y también sobre su puesta en marcha con implicaciones en la enfermedad humana”, subraya el investigador.
Myc está implicado en al menos el 15% de los cánceres humanos, entre ellos algunos de los más difíciles de eliminar y más recidivantes. Existe alguna evidencia en ratones de que al inactivar el Myc, las células cancerosas pueden marchitarse y morir, pero este gen en sí mismo no es un objetivo terapéutico ideal.
La importancia de quedarse ‘en pausa’
Un análisis de todo el genoma de las células madre embrionarias mostró que la mayor parte de las polimerasas se puede encontrar junto a los promotores, incluso cuando los genes en cuestión son algunos de los que más se transcriben. Los factores de pausa (conocidos como DSIF y NELF) suelen estar allí también, en consonancia con la idea de que se unen a la enzima tras el comienzo de la transcripción del ADN.
Las interacciones de otros participantes, entre ellos uno que es reclutado por el factor de transcripción c-Myc, debe iniciar a continuación la pausa de los genes para volver a “encenderse”. “Al principio pensé que el proceso de hacer una pausa podría ser exclusivo de las células madre embrionarias, y que éstas mostrasen este tipo de pausa únicamente en los genes en desarrollo. En su lugar, encontré que la polimerasa realizaba esa pausa en un 75% de todos los promotores”, indica Young.
Los autores exponen la posibilidad de que este segundo estrato de control ofrezca cierta flexibilidad a las células. “Este tipo de pausa parece permitir una respuesta rápida a señales particulares, lo cual podría ser necesario porque las polimerasas pueden ser muy descuidadas en su trabajo”, señala el investigador. “Puede ser una forma de asegurar que la transcripción continúe sólo en la dirección correcta y en los genes reales”.
Aunque Young no es un experto en cáncer, sugiere que la conexión de este proceso con el gen c-Myc podría ser una señal. “Ahora sabemos lo que hace Myc y conocemos la quinasa que recluta. Esto puede ser clave ya que las quinasas suelen ser un buen objetivo farmacológico”, concluye.
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Referencia bibliográfica:
Rahl et al.: “c-Myc Regulates Transcriptional Pause Release”. Cell 141, 231–242, abril de 2010. DOI 10.1016/j.cell.2010.03.030.
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