Investigadores de EE UU han logrado integrar neuronas humanas cultivadas en laboratorio en cerebros de ratas adultas a las que se había lesionado su corteza visual. Solo tres meses después, el injerto estaba totalmente incorporado y los animales ya respondían a estímulos luminosos.
Un equipo científico de la Universidad de Pensilvania (UPenn), liderado por el neurocirujano Isaac Chen, han demostrado que los organoides cerebrales —grupos de neuronas cultivadas en laboratorio— pueden integrarse en cerebros de ratas y responder a estímulos visuales como luces intermitentes. Los resultados del trabajo se presentan esta semana en la revista Cell Stem Cell.
Estudios previos ya habían probado que se podían integrar neuronas individuales humanas en cerebros de roedores y, más recientemente, se ha demostrado que los organoides cerebrales humanos pueden trasplantarse en ratas recién nacidas. Sin embargo, aún está por explorar si estos injertos pueden integrarse funcionalmente en el sistema visual de cerebros adultos lesionados.
En lugar de estudiar el trasplante de organoides en el cerebro postnatal temprano intacto, como se había hecho en estudios previos, lo hemos realizado en el cerebro de una rata adulta
Ahora, explica Chen a SINC, “en lugar de estudiar el trasplante de organoides en el cerebro postnatal temprano intacto, lo hemos hecho en el de una rata adulta, en el que se había formado una cavidad de lesión visual por aspiración. Se trata fundamentalmente de un modelo diferente que se centra en las lesiones cerebrales y en las estrategias de reparación”.
“También examinamos la corteza visual —subraya el investigador—, porque tiene múltiples niveles de respuestas neuronales que nos permiten determinar el grado de integración de los organoides con el cerebro huésped. Además de las respuestas a la luz intermitente, también observamos que un subconjunto de neuronas organoides respondía a orientaciones específicas de la estimulación luminosa. Esa función se denomina ‘selectividad de orientación’ y es una característica única y de orden superior de la corteza visual”.
El equipo se centró no solo en trasplantar células individuales, sino tejido. “Los organoides cerebrales tienen una arquitectura que se asemeja al cerebro. Así pudimos observar neuronas individuales dentro de esta estructura para comprender mejor la integración de los organoides trasplantados”, asegura Chen.
Los investigadores cultivaron en el laboratorio neuronas derivadas de células madre humanas, durante unos 80 días, antes de injertarlas en los cerebros de las ratas adultas que habían sufrido lesiones en la corteza visual.
Al cabo de tres meses, los organoides injertados se habían integrado en el cerebro de los roedores: se vascularizaron, crecieron en tamaño y número, enviaron proyecciones neuronales y formaron sinapsis con las neuronas del huésped.
Vimos que un buen número de neuronas dentro del organoide respondían a orientaciones específicas de la luz, lo que evidencia que eran capaces de adoptar funciones muy concretas de la corteza visual
El equipo utilizó virus marcados con fluorescencia que saltaban a lo largo de las sinapsis, de neurona a neurona, para detectar y rastrear las conexiones físicas entre el organoide y las células cerebrales de la rata huésped. “Inyectando uno de estos marcadores víricos en el ojo del animal, pudimos rastrear las conexiones neuronales a partir de la retina", explica el investigador, “y el trazador consiguió llegar hasta el organoide”.
La imagen muestra un marcador neuronal en rojo, un marcador nuclear en azul y el anticuerpo específico humano STEM121 en verde, que muestra un organoide trasplantado y sus proyecciones. / Jgamadze et al
A continuación, los autores utilizaron sondas de electrodos para medir la actividad de las neuronas del organoide mientras las ratas eran expuestas a luces parpadeantes y barras blancas y negras alternas. “Vimos que un buen número de neuronas respondían a orientaciones específicas de la luz, lo que evidencia que estos organoides eran capaces no solo de integrarse con el sistema visual, sino de adoptar además funciones muy concretas de la corteza visual”, comenta Chen.
Al equipo le sorprendió el nivel de incorporación de los injertos en solo tres meses. “No esperábamos ver este grado de integración funcional tan pronto”, afirma el líder del trabajo, “ha habido otros estudios sobre el trasplante de células individuales que muestran que incluso 9 o 10 meses después de trasplantar neuronas humanas a un roedor, aún no están completamente maduras”.
Los tejidos neuronales podrían tener el potencial de reconstruir zonas del cerebro lesionado. No hemos descifrado todo, pero este es un primer paso muy sólido
“Los tejidos neuronales podrían tener el potencial de reconstruir zonas del cerebro lesionado”, afirma Chen, quien adelanta: “No hemos descifrado todo, pero este es un primer paso muy sólido. Ahora queremos entender cómo se podrían utilizar los organoides en otras zonas del córtex, no solo en el visual, y llegar a comprender las reglas que guían la forma en que las neuronas organoides se integran en el cerebro para poder controlar mejor ese proceso y hacer que ocurra más rápidamente”.
Chen reconoce que esta investigación es aún muy experimental y que las expectativas son aún a largo plazo. “Creo que son necesarias mejoras en la composición celular y en la estructura de la versiones actuales de organoides, así como una mayor comprensión del proceso de integración, antes de que podamos pensar en una traslación real a los pacientes. Estamos al principio del camino, pero soy muy optimista sobre el potencial de esta estrategia”, concluye.
Referencia:
Jgamadze et al. “Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system”. Cell Stem Cell, 2023
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