Investigadores del Departamento de Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid están estudiando los mecanismos de modulación de una proteína implicada en un síndrome neurológico denominado Hiperplexia. Los datos obtenidos podrían ser útiles para un futuro abordaje farmacológico.
La glicina es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central que procesa información visual, acústica y motora. En las sinapsis glicinérgicas, la glicina, tras unirse a su receptor específico (GlyR) y promover la señal inhibidora, es retirada hacia el interior celular. GLYT2, el transportador de la membrana plasmática de neuronas, suministra glicina al terminal reciclando el neurotransmisor sináptico para su inclusión en las vesículas de secreción. Si su actividad es deficiente, se impide el correcto funcionamiento de la neurotransmisión glicinérgica.
Mutaciones en el gen humano de GLYT2 son responsables de un síndrome neurológico poco común denominado hiperplexia o “enfermedad del sobresalto”, caracterizado por sobresaltos enérgicos y generalizados en respuesta a estímulos triviales generalmente acústicos o táctiles. De aparición inmediata tras el nacimiento, los afectados tienen, durante el período perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte súbita, debido a espasmos laríngeos y fallos cardiorrespiratorios.
Las proteínas más importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque no se descarta la implicación en la enfermedad de otras proteínas reguladoras del tráfico intracelular del receptor y el transportador1.
El grupo de investigación dirigido por Beatriz López Corcuera y Carmen Aragón, del Departamento de Biología Molecular de la UAM-CBM, estudia el tráfico intracelular de GLYT2 cuyos mecanismos de modulación pueden ser útiles para su utilización como blanco farmacológico ya que la actividad global del transportador depende del número y funcionalidad de los transportadores presentes en la membrana plasmática.
En estudios anteriores2, este grupo demostró que GLYT2 requiere, para su óptimo funcionamiento, su inclusión en regiones específicas de la membrana plasmática ricas en colesterol y esfingolípidos llamadas “balsas lipídicas” o “rafts”. Descubrieron, así, que el entorno lipídico constituye un nuevo mecanismo de regulación de la actividad de transporte. GLYT2 es también regulado por señales intracelulares como la activación de kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas lipídicas y promueve su internación desde la membrana, disminuyendo el transporte. También han identificado algunas de las vías de señalización implicadas en esta regulación3.
En un reciente trabajo, publicado en Traffic, estos investigadores han estudiado en qué localizaciones del interior de las neuronas de tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de vesículas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas proteínas marcadoras. Para ello han empleado técnicas de microscopía electrónica tras inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, así como ensayos funcionales de transporte de glicina.
Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podría residir en endosomas “atípicos” y en vesículas similares a las sinápticas que están reguladas por la GTPasa Rab11 y podría formar parte del grupo de proteínas de membrana plasmática que usan vesículas de tipo sináptico para su desplazamiento intracelular.
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1 Giménez y col. 2008; REV NEUROL 47: 648-52
2 Núñez y col., 2008; J. Neurochem. 105: 2080-2090
3 Fornés y col., 2008; Biochemical Journal 412: 495-506
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