Científicos del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (Incyl) publicarán en el número de abril de la revista científica Traffic una investigación que aporta nuevas claves sobre la sensibilidad al dolor. En concreto, el equipo ha estudiado el papel de unas proteínas denominadas neurotrofinas que favorecen la supervivencia de las neuronas, aportando importantes detalles sobre cómo se relacionan con las células y, en particular, con neuronas que detectan el dolor.
"Nosotros hacemos investigación básica, estudiamos mecanismos moleculares por los que las neurotrofinas ejercen sus funciones", explica a DiCYT Juan Carlos Arévalo, investigador que lidera el grupo, aunque la publicación está firmada en primer lugar por Tao Yu, científica china que trabaja en el mismo laboratorio del Incyl.
Las neurotrofinas son factores de crecimiento necesarios para el desarrollo del sistema nervioso, pero también para el mantenimiento de las funciones en el adulto, de manera que alteraciones en los niveles de algunas de estas proteínas se han relacionado con patologías como el párkinson, la depresión o la enfermedad de Huntington. Precisamente, el artículo de este grupo de investigación ha hallado un mecanismo por el cual se altera la señalización mediada por una neurotrofina llamada NGF.
NGF está implicada en el desarrollo del sistema nervioso, pero en el organismo adulto tiene otras funciones, como mediador en la sensibilidad al dolor. "En respuesta a un estímulo doloroso, se produce una secreción de NGF por parte de las células epiteliales y de las células del sistema inmunitario, de manera que la liberación de esta neurotrofina sensibiliza a las neuronas para la detección de distintos estímulos dolorosos", indica el experto.
NGF está encargada de la modulación de la sensibilidad al dolor, de manera que estímulos inocuos se convierten en dolorosos. Por ejemplo, "cuando alguien se quema en la playa tiene la piel hipersensible al dolor y una simple ducha o el simple contacto con la ropa, que en otros momentos son inocuos, molestan".
Ubiquitinación
Para que las neurotrofinas hagan sus funciones en las células, necesitan unirse a un receptor, en este caso llamado TrkA, es decir, otra proteína que se encuentra en la membrana plasmática, la parte exterior de las células. Aquí entra en juego la ubiquitinación, un proceso mediante el cual otra proteína, llamada ubiquitina, marca a otras para su destrucción, en este caso, los receptores TrkA.
"La ubiquitinación pone una señal para que el receptor sea mandado a degradación, de forma que desaparezca de la membrana plasmática", comenta Arévalo. Este aspecto es ampliamente conocido, pero el artículo aporta novedades en el sentido de que esa señal es muy importante para el proceso del tráfico del receptor. "Los receptores están en la membrana plasmática, en la superficie celular, y para hacer sus funciones tienen que ir al interior y esta ubiquitinación es una señal, lo marca para que se vaya degradando, pero a la vez modula cuánto tiempo pasa el receptor en distintos compartimentos celulares", asegura.
En resumen, en un proceso normal una célula, a través de sus receptores, se une la neurotrofina NGF y el receptor se activa, pero también se pega la ubiquitina y esto hace que el receptor vaya a degradación. Sin embargo, "si alteramos dónde se unen las ubiquitinas al receptor, alteramos el proceso", es decir, el receptor permanece en el exterior de la célula, de forma que se sigue uniendo a las neurotrofinas y NGF ejerce sus funciones de una manera incrementada. Esto significa que eliminar o reducir la ubiquitinación del receptor potencia el efecto de las neurotrofinas.
Dependientes de NGF
Este hecho es importante porque las neuronas que detectan el dolor, llamadas nociceptoras, dependen de NGF. "Si no hay NGF o el receptor está mutado o no se expresa, no se generan nociceptores y por eso hay pacientes humanos con mutaciones en el receptor o defectos en NGF que no tienen sensibilidad al dolor porque carecen de las neuronas para detectarlo", señala Arévalo.
Para seguir avanzando en esta línea de investigación, los científicos han generado un ratón modificado genéticamente en el que la ubiquitinación del receptor está alterada. "Lo interesante es ver si hay cambios en la sensibilidad al dolor en ratones, porque este ratón expresa el receptor mutado y esa mutación afecta a la unión con la ubiquitina, así que el receptor va a tener una vida más prolongada, porque se degradará menos y la señalización será más fuerte", indica el investigador.
El grupo quiere comprobar si el animal tiene un incremento en las vías de señalización que están activadas por el receptor mutante y si esto provoca, como en el modelo in vitro con el que han trabajado hasta ahora, que las neuronas sobrevivan más. El siguiente paso sería realizar estudios de comportamiento en ellos.
"La relación entre el NGF y su receptor con la sensibilidad al dolor está clara, pero conocer más sobre cómo NGF modula las vías de señalización y cómo el receptor se degrada sería importante para en un futuro diseñar fármacos y estrategias contra el dolor", indica Arévalo. De hecho, insiste, "hay pacientes humanos que tienen mutaciones en el receptor de NGF y que son insensibles al dolor, porque normalmente han perdido las neuronas implicadas en la sensación a ese dolor debido a que durante el desarrollo esas neuronas no han sobrevivido".
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