Investigadores españoles han descrito un circuito de regulación basado en microRNAs esencial para mantener el estado diferenciado de la célula tiroidea, necesaria para el tratamiento eficaz del cáncer de tiroides con yodo radiactivo, el cual mejora significativamente el pronóstico de estos pacientes. El cáncer de tiroides es el cáncer de origen endocrino más frecuente y el que más se ha incrementado en los últimos años.
Mediante técnicas de secuenciación masiva, científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBM), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM); y del Hospital Universitario de Móstoles, en colaboración con el Hospital Universitario La Paz (HULP) -Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ)-; y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un circuito de regulación basado en microRNAs esencial para mantener el estado diferenciado de la célula tiroidea.
La presencia de células tiroideas diferenciadas es necesaria para el tratamiento eficaz del cáncer de tiroides con yodo radiactivo, el cual mejora significativamente el pronóstico de estos pacientes. El cáncer de tiroides es el tumor de origen endocrino más frecuente y el que más se ha incrementado en los últimos años; aunque en términos generales tiene buen pronóstico.
Esto es debido a la capacidad del tiroides de captar yodo, lo que ha permitido el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides con yodo radioactivo durante décadas. Sin embargo, hay enfermos que desarrollan metástasis que pierden esa capacidad de captar yodo y se vuelven refractarias (resistentes) al tratamiento, empeorando la supervivencia de estos pacientes.
Las metástasis refractarias no captan yodo debido a que la proteína que transporta este elemento al interior de la célula no se expresa adecuadamente en esos tumores tiroideos ni en las metástasis que de ellos se derivan. Esta proteína transportadora, denominada NIS (Sodium-Iodide Symporter), ha constituido la base de estudio más reciente de los investigadores de este trabajo.
Entender los mecanismos que regulan la expresión de NIS y cómo se altera en diversos procesos patológicos como el cáncer, constituye un área de investigación muy activa en el campo del tiroides en la actualidad. Conocer dichos mecanismos permitirá diseñar estrategias para re-inducir la captación de yodo en estos tumores refractarios.
Este trabajo pionero demuestra que entre los reguladores de la expresión de NIS se encuentra un microRNA denominado miR-146b.
Los microRNAs son pequeñas moléculas de RNA que funcionan como moduladores de la expresión génica y suponen un nivel de regulación a través del cual actúan múltiples procesos patológicos y del desarrollo. Se ha demostrado que estas moléculas son actores importantes en la génesis y la progresión del cáncer.
Mecanismo de actuación de miR-146b
La palabra “diferenciado”, en el caso del cáncer diferenciado de tiroides, se refiere a que sus células tienen un fuerte componente de diferenciación, es decir, que se comportan en gran medida como células tiroideas normales.
“Esta característica es la que se pierde en los tumores refractarios y nuestros resultados revelan que el miR-146b es clave para la pérdida de esta diferenciación tiroidea que ocurre durante la carcinogénesis tiroidea”, explica Pilar Santisteban, investigadora principal del estudio.
En concreto, los autores demuestran que el miR-146b reprime genes de diferenciación tiroidea entre los que se encuentran el transportador de Yodo NIS y el factor de transcripción PAX8. Estos dos genes son esenciales en la maquinaria de la célula tiroidea, puesto que permiten la captación y la organificación del yodo (proceso en el que el yodo pasa a formar parte de las hormonas tiroideas).
Es más, PAX8 y miR-146b se regulan mutuamente y comparten genes diana que incluyen otros genes de diferenciación tiroidea, además de NIS, que también están implicados en el metabolismo del yodo. De esta manera, se forma un circuito de regulación que determina el estado de diferenciación tiroidea.
Desde un punto de vista de biología de sistemas, los factores de transcripción (como PAX8) y los microRNAs representan dos formas de regular la expresión de genes que actúan de manera coordinada para regular sets comunes de genes, formando circuitos de regulación recíproca.
Este es un campo reciente de investigación en el que dichos circuitos participan en procesos esenciales, como el cáncer, para entender la biología.
En resumen, los resultados obtenidos han demostrado el mecanismo molecular implicado en el desarrollo de metástasis resistente al tratamiento con yodo radioactivo en cáncer de tiroides. Dichas metástasis son, hoy por hoy, intratables y este trabajo permite establecer una nueva diana terapéutica que permita recuperar la captación de yodo y frenar la progresión tumoral del cáncer de tiroides.
Referencia bibliográfica:
The miR-146b-3p/PAX8/NIS Regulatory Circuit Modulates the Differentiation Phenotype and Function of Thyroid Cells during Carcinogenesis. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3547
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