Un consorcio internacional liderado por el IRB Barcelona y la empresa Merus ha descubierto MCLA-158, un anticuerpo dirigido a células madre cancerosas de tumores sólidos que, además, impide la aparición de metástasis en modelos experimentales. Está en marcha un ensayo clínico para probarlo en humanos.
Científicos de un consorcio internacional liderado por el Eduard Batlle, jefe del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC), junto a la empresa holandesa Merus N.V., han revelado los datos preclínicos que han llevado al descubrimiento de MCLA-158 y su mecanismo de acción sobre las células madre del cáncer.
Con el nombre comercial de Petosemtamab, el anticuerpo MCLA-158 bloquea la aparición de metástasis (es decir, la expansión del cáncer a otros órganos vitales) y frena el crecimiento de los tumores primarios en modelos experimentales de cáncer.
El estudio, publicado en Nature Cancer, sienta las bases para incorporar el uso de organoides en el proceso de descubrimiento de fármacos que realizan las empresas farmacéuticas.
Los organoides son muestras derivadas de pacientes que se pueden cultivar y que reproducen ciertos aspectos del compartimiento del tumor en el laboratorio. Hasta ahora, se estaba explorando su utilidad en la medicina personalizada del cáncer, es decir, para su papel en la toma de decisiones sobre el mejor tratamiento para cada paciente.
Sin embargo, para el descubrimiento del MCLA-158, por primera vez se ha recurrido a la utilización de un biobanco de organoides de pacientes con cáncer para discriminar entre cientos de nuevos anticuerpos cuál de ellos era más efectivo y adecuado para la mayoría de los pacientes.
En octubre de 2021, Merus publicó datos preliminares correspondientes al análisis de la eficacia del anticuerpo, basados en su ensayo clínico (en curso) de fase 1 de expansión de dosis. En él se investigan la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral de la monoterapia con MCLA-158 en carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC).
En el ensayo, tres de siete pacientes con HNSCC lograron remisiones parciales, y uno de ellos logró una remisión completa después de la fecha límite de datos de agosto de 2021. Se observó una reducción del tumor en los siete pacientes.
“Es una enorme satisfacción ver que nuestros descubrimientos están ayudando a los pacientes. Empezamos a investigar las células madre del cáncer hace 15 años. El camino para llegar hasta aquí ha sido apasionante, pero también muy complejo. Ha requerido una gran inversión de recursos, así cómo el esfuerzo de muchísimos investigadores”, explica Batlle.
Organoides derivados de pacientes para encontrar nuevos fármacos contra el cáncer. / Muriel Arimon/IRB Barcelona
Los anticuerpos son proteínas que nuestro cuerpo produce de manera natural para reconocer agentes infecciosos o células alteradas, de manera que puedan ser eliminadas por los linfocitos del sistema inmunitario (glóbulos blancos de la sangre). El Petosemtamab es un anticuerpo biespecífico que reconoce dos proteínas distintas en la superficie de las células madre del cáncer, que son la EGFR y la LGR5.
La actividad del EGFR favorece el crecimiento descontrolado de las células, mientras que LGR5 marca la superficie de las células madre del cáncer, que son responsables de la expansión de los tumores.
El laboratorio de Batlle es reconocido mundialmente por su trabajo en la identificación y caracterización de las células madre del cáncer colorrectal, y ha liderado investigaciones no solamente en el desarrollo del MCLA-158/ Petosemtamab, sino también en la caracterización de su mecanismo de acción.
En concreto, MCLA-158/ Petosemtamab degrada la proteína EGFR en las células madre del cáncer que presentan el marcador LGR5. De esta forma, bloquea las vías de crecimiento y supervivencia en las células que inician y el cáncer y lo expanden. Este anticuerpo, sin embargo, no interfiere con el funcionamiento de las células madre sanas del organismo, que son esenciales para el buen funcionamiento de los tejidos.
El anticuerpo MCLA-158 muestra una potente inhibición del crecimiento de los organoides del cáncer colorrectal, bloquea el inicio de la metástasis, así como el crecimiento del cáncer en diferentes modelos preclínicos, como por ejemplo los tumores de cabeza y cuello, esófago y estómago.
Para el desarrollo y la caracterización de este anticuerpo, los investigadores de HUB Organoids construyeron un biobanco que cuenta con organoides derivados de pacientes con cáncer de colon, de metástasis de cáncer de colon en el hígado y de tejido normal no canceroso.
La incorporación de organoides en las fases más iniciales de la generación de fármacos (en este caso, anticuerpos terapéuticos) permite identificar aquellos que son efectivos para la mayoría de los pacientes o incluso para tumores portadores de una mutación en particular.
Otra ventaja es la posibilidad de identificar efectos secundarios no deseados de los fármacos sobre nuestros órganos, utilizando organoides procedentes de tejido sano. Ello ha permitido valorar los efectos nocivos del fármaco sobre células sanas y eliminar de este modo los anticuerpos con mayor toxicidad en las fases más tempranas del estudio.
En los próximos meses, la empresa Merus tiene previsto publicar nuevos datos sobre los ensayos clínicos en curso con Petosemtamab. “Tenemos la esperanza de que se confirme la actividad antitumoral publicada en los datos preliminares”, concluye Batlle.
Referencia:
Herpers et al. “Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells” Nature Cancer (2022)
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