Un equipo de científicos de España y EE UU han descubierto la estructura atómica de la proteína ToxR unida al ADN. Este factor de transcripción regula la virulencia de la bacteria Vibrio cholerae, causante de esta enfermedad, mediante la activación de diversos genes. Los autores esperan que el hallazgo pueda aplicarse al desarrollo de nuevos tratamientos.
Conocer el mecanismo molecular que desencadena una enfermedad es fundamental para encontrar nuevas terapias. La enfermedad del cólera, provocada por la bacteria Vibrio cholerae, no es una excepción.
Un equipo científico dirigido por Miquel Coll, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), en colaboración con investigadores de la Universidad de Detroit Mercy (EE UU), ha revelado la estructura atómica de la proteína ToxR, que está unida al ADN de dos promotores de los genes que causan la virulencia de la bacteria.
Para llevar a cabo el estudio, publicado en PNAS, los científicos han utilizado técnicas de difracción de rayos-X, empleando radiación de sincrotrón, así como herramientas de inteligencia artificial.
“ToxR es una proteína de los denominados ‘factores de transcripción’, que activa los genes toxT y ompU, provocando, entre otros efectos, la producción de la toxina colérica que causa diarrea grave y la consiguiente deshidratación, que puede ser mortal en pocos días si no se trata”, afirma Coll.
ToxR es una proteína que activa los genes toxT y ompU, provocando la producción de la toxina colérica que causa diarrea grave y la consiguiente deshidratación, que puede ser mortal en pocos días si no se trata
Este hallazgo revela que ToxR se une a múltiples secuencias reguladoras del ADN bacteriano, bien en tándem o de forma invertida, captando, a su vez, al ARN polimerasa, la máquina molecular que transcribe los genes.
“Lo que sabemos es que este factor de transcripción transmembrana, llamado ‘ToxR’, recibe una señal cuando la bacteria alcanza el intestino humano, ya que detecta las sales biliares. La señal se transduce, es decir, se transmite, hasta llegar al ADN que hay en el interior de la bacteria, desencadenando la cascada de toxicidad”, explica Canals, primer autor de la investigación.
“El activador clave del gen de virulencia de Vibrio cholerae, ToxR, ha sido estudiado durante años por varios laboratorios, pero la forma exacta en que interactúa con el ADN era un misterio hasta ahora.
Este estudio demuestra que ToxR reconoce la estructura del ADN más que secuencias de ADN específicas, lo que explica en parte su aparente unión promiscua al ADN y revela información sobre su papel en la eliminación de las proteínas represoras de los genes de virulencia que impiden la expresión de factores como la toxina del cólera hasta que la bacteria ingresa al huésped”, apunta Eric Krukonis, coordinador del equipo estadounidense.
El cólera es una enfermedad diarreica causada por la ingestión de alimentos o agua contaminados con el bacilo Vibrio cholerae. Si bien se ha erradicado en gran parte de los países desarrollados, el cólera sigue siendo una amenaza para la salud pública en los países con condiciones sanitarias deficientes, así como un indicador de inequidad y falta de desarrollo social.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), durante el siglo XIX, el cólera se propagó por gran parte del mundo desde el delta del Ganges, en la India.
Esta bacteria ha provocado hasta siete pandemias en el pasado, causando la muerte de millones de personas de todos los continentes. Actualmente, estamos viviendo una nueva expansión de una enfermedad infecciosa que es endémica en muchos países en vías de desarrollo y que se ceba especialmente en los niños.
Referencia:
Albert Canals et al. "ToxR activates the Vibrio cholerae virulence genes by tethering DNA to the membrane through versatile binding to multiple sites" PNAS (2023).
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