Una nueva plataforma basada en ARN de transferencia modificado permite a las células esquivar señales de parada prematuras, restaurando la producción de proteínas esenciales en patologías como la fibrosis quística o la distrofia muscular.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Toronto ha desarrollado un enfoque basado en el ARN de transferencia (tRNA) capaz de corregir un tipo específico de mutación, responsable de miles de enfermedades genéticas. El sistema ha logrado restaurar la producción de proteínas completas en modelos de laboratorio y tejidos humanos de fibrosis quística, abriendo una vía prometedora para enfermedades que, hasta ahora, carecen de opciones de tratamiento.
Las denominadas como ‘mutaciones sin sentido’ (nonsense mutations) son alteraciones en el código genético que introducen una señal de parada prematura durante la síntesis de proteínas. Como resultado, las células producen versiones inoperantes de moléculas fundamentales para el organismo. Aunque este tipo de error genético representa aproximadamente un 11 % de los trastornos hereditarios, es capaz de afectar a miles de patologías diferentes, entre las que se incluyen variantes de la fibrosis quística, distrofias musculares y diversas alteraciones neurológicas.
El estudio, publicado este jueves en la revista Science, demuestra que es posible rediseñar el tRNA para que ignore estas falsas señales de interrupción e inserte el aminoácido correcto, permitiendo que la maquinaria celular complete la fabricación de la proteína original.
La clave del éxito del nuevo mecanismo reside en la combinación de ingeniería química y biológica. Los autores del trabajo recurrieron a las modificaciones químicas que el tRNA presenta de forma natural en el organismo para optimizar el diseño sintético. Al añadir una etiqueta química específica a las moléculas sintetizadas en el laboratorio, consiguieron que el tRNA modificado fuera sustancialmente más activo y duradero en el entorno celular.
“Utilizamos la naturaleza como guía de diseño y descubrimos que al incorporar una modificación específica, el tRNA diseñado se volvía más activo y permanecía durante más tiempo en la célula”, explica Haissi Cui, profesora de química en la Universidad de Toronto y codirectora de la investigación. “Esto demuestra lo que se puede conseguir cuando la química y la biología del ARN unen sus fuerzas”.
Sin embargo, hacer que la molécula funcionara en tubos de ensayo era solo la mitad del desafío. Para transformar el hallazgo en una opción terapéutica real, los científicos tuvieron que diseñar un sistema capaz de transportar el tRNA de forma segura al interior de las células afectadas.
El vehículo elegido consistió en una formulación de nanopartículas lipídicas —similares a las esferas microscópicas de grasa utilizadas en las vacunas contra la covid-19— pero adaptada a las propiedades del tRNA. Este nuevo vehículo permitió trasladar el material genético de manera eficiente sin degradarlo.
“Por muy potente que sea un tRNA en el laboratorio, si no logras llevarlo al lugar adecuado no puede convertirse en un medicamento”, señala Jingan Chen, investigador en la Facultad de Farmacia Leslie Dan y primer coautor del trabajo. “El sistema de transporte optimizado para esta carga ha sido uno de los pilares clave del proyecto”.
Para probar la eficacia, el equipo empleó cultivos de células epiteliales respiratorias humanas portadoras de dos mutaciones sin sentido comunes en la fibrosis quística. Tras la administración, la proteína defectuosa volvió a sintetizarse de forma completa y funcional, manteniendo sus niveles durante más de 40 días.
Actualmente, el tratamiento de la fibrosis quística ha experimentado un gran avance gracias a los moduladores de la proteína CFTR, fármacos como Trikafta (conocido como Kaftrio en Europa) que reparan la forma de la proteína defectuosa. Sin embargo, estos medicamentos no surten efecto en aproximadamente el 10 % de los pacientes cuyos genomas contienen mutaciones sin sentido, ya que en su caso la proteína ni siquiera llega a fabricarse.
Para comprobar el impacto real en casos complejos, los científicos probaron la estrategia en organoides —réplicas de tejidos a pequeña escala— creados a partir de células de un paciente resistente a los tratamientos actuales. Mientras que el modulador convencional o el tRNA por separado mostraron una eficacia mínima, la administración combinada de ambos reactivó la producción de la proteína y restauró el flujo de agua y sales en el tejido.
"Nuestro objetivo es crear una terapia común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en multitud de genes y enfermedades diferentes, incluidas enfermedades raras que hoy no tienen ninguna opción efectiva"
“Hay tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades que desarrollar una terapia génica independiente para cada una de ellas es algo extremadamente complejo”, afirma Bowen Li, profesor en la Universidad de Toronto e investigador principal del proyecto. “Con las terapias basadas en tRNA, nuestro objetivo es crear un marco terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en multitud de genes y enfermedades diferentes, incluidas enfermedades raras que hoy no tienen ninguna opción efectiva”.
El equipo se centra ahora en adaptar el sistema de transporte a otros órganos y tejidos. En el caso de los pulmones, los ensayos preliminares han demostrado que las nanopartículas pueden transformarse en una fina nebulización sin perder estabilidad, lo que abre la puerta a futuros tratamientos que los pacientes podrían inhalar cómodamente en sus domicilios.
Jingan Chen et al. Engineered transfer RNA suppresses nonsense mutations in preclinical models of genetic disease. Science, 2026.
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