Investigadores de Cataluña han identificado mutaciones inactivadoras en una serie de genes involucrados en la respuesta inmunológica y que pueden condicionar la respuesta de los pacientes de cáncer de pulmón a los nuevos tratamientos con inmunoterapia.
Científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han identificado mutaciones inactivadoras en una serie de genes que codifican para proteínas del complejo de histocompatibilidad HLA-I, involucrado en la respuesta inmunológica, y que puede condicionar la respuesta de los pacientes de cáncer de pulmón a los nuevos tratamientos con inmunoterapia. El estudio, fruto de la colaboración entre varios centros nacionales e internacionales, ha sido publicado en Clinical Cancer Research.
"Inicialmente hicimos un cribado genético de tumores de cáncer de pulmón empleando modelos de xenografts, es decir, tumores humanos que crecen en ratones, para obtener tumores con poca carga de células humanas normales", explica Montse Sanchez-Cespedes, última autora del trabajo. La secuenciación de los tumores permitió identificar varios genes mutados, incluyendo oncogenes y genes supresores tumorales conocidos, y otros no descritos previamente. "Entre estos últimos, nos llamó la atención el gen B2M por su implicación en el funcionamiento del sistema inmunitario, objetivo de nuevas terapias desarrolladas para este tipo de cánceres".
En una etapa posterior se validó la observación, utilizando un amplio panel de tumores de pulmón que permitió determinar que la frecuencia de mutaciones de B2M en cáncer de pulmón es de un 6-8%. Paralelamente, los investigadores demostraron que la reintroducción de novo de este gen en líneas celulares que eran deficientes en B2M restablece el funcionamiento del complejo HLA-I.
Respuesta de los pacientes a inmunoterapia
Los nuevos tratamientos con inmunoterapia tienen por objetivo bloquear la actividad de ciertas proteínas que inhiben el sistema inmunitario. En cáncer de pulmón, esta opción terapéutica ha dado resultados esperanzadores en aproximadamente un 20% de los pacientes. No obstante, el tratamiento solo puede ser efectivo si el complejo HLA-I de la célula tumoral es funcional.
Gracias a una colaboración con el Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el equipo de IDIBELL pudo trabajar con muestras de 14 pacientes sometidos a inmunoterapia para determinar los niveles de B2M y de otras proteínas o moléculas relacionadas con el funcionamiento del complejo HLA-I. "A pesar de disponer de un número de muestras limitado, pudimos observar una tendencia clara; en aquellos pacientes con tumores que expresaban elevados niveles de estas proteínas la respuesta a la terapia era superior", explica la investigadora.
"En un futuro cercano, si disponemos de suficientes muestras, nos gustaría confirmar la correlación entre la expresión de B2M y la respuesta al tratamiento observada en este estudio", apunta Sanchez-Cespedes. "Paralelamente, intentaremos buscar nuevos perfiles genéticos o componentes moleculares que puedan servir para determinar la respuesta de los pacientes a inmunoterapia aparte de los niveles de B2M y PD-L1 (una de las dianas de estos tratamientos), y caracterizar otros genes relacionados con estos procesos inmunitarios".
Referencia bibliográfica:
Pereira C, Gimenez-Xavier P, Pros E, Pajares MJ, Moro M, Gomez A, Navarro A, Condom E, Moran S, Gómez-López G, Graña O, Rubio-Camarillo M, Martinez-Martí A, Yokota J, Carretero J, Galbis JM, Nadal E, Pisano DG, Sozzi G, Felip E, Montuenga LM, Roz L, Villanueva A, Sanchez-Cespedes M. Genomic profiling of patient-derived xenografts for lung cancer identifies B2M inactivation impairing immunorecognition. Clin Cancer Res. 2016 Dec 21. pii: clincanres.1946.2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1946-T.
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