El descubrimiento de un nuevo anticoagulante que podría utilizarse como terapéutico se publicó en la edición del 20 de febrero de PLoS ONE1. La Boofilina, como fue bautizada, es particularmente interesante debido a su capacidad de bloqueo de la trombina (probablemente la proteína más importante y difícil de inhibir en la coagulación de la sangre), así como por ser una segunda molécula pro-coagulante, lo que la convierte en la primera inhibidora de trombina bivalente jamás descrita.
Cuando un vaso sanguíneo queda dañado, el flujo de sangre se para a través de una serie de reacciones químicas que hacen que la pared herida quede "taponada" por plaquetas y una proteína fibrilar llamada fibrina, dando tiempo a que los tejidos se curen.
La trombina no sólo es un mediador en la formación de fibrina a partir de sangre fibrinolítica, sino que también activa las plaquetas, lo que la convierte una de las enzimas más cruciales en la coagulación.
Los animales que se alimentan de sangre como las garrapatas del ganado –que para su alimentación apropiada tienen que bloquear la coagulación en su "terreno de alimentación"– producen anticoagulantes, muchos de los cuales apuntan a la trombina.
La identificación de estas moléculas ha sido un área importante de la investigación para el desarrollo de terapias anticoagulantes más eficaces en personas con peligro de desarrollar coágulos de sangre; que, no ser tratados, podrían amenazar la vida y causar ataques cardíacos y apoplejías. Las enfermedades cardiovasculares son aún, después de todo, la mayor causa no accidental de muerte en los países en vías de desarrollo.
En este contexto Sandra Macedo-Ribeiro, Pablo Fuentes-Prior, Pedro José Barbosa Pereira y sus compañeros, investigadores que trabajan en Portugal, España y Alemania, examinaron las glándulas salivales de una de las más extendidas – y económicamente dañinas – garrapatas de ganado, llamada Boophilus microplus. El hecho de que el Boophilus sea tan frecuente sugirió que éste pudiera ser una fuente prometedora de nuevos anticoagulantes eficaces.
De hecho, los investigadores comprobaron que la boofilina no sólo inhibía fuertemente a la trombina sino que –y esto es nuevo entre inhibidores de la trombina– también se comportaba como un segundo pro-coagulante.
Con el fin de entender el mecanismo inhibitorio de la boofilina, el siguiente paso llevó a Macedo-Ribeiro, Fuentes-previo, Pereira y sus compañeros a analizar la estructura de cristal tridimensional del complejo boofilina-trombina. La sorpresa de los investigadores fue averiguar que la boofilina se componía de dos esferas Kunitz, unos elementos estructurales y funcionales que, aunque se encuentran con frecuencia en los inhibidores de enzimas son, sin embargo, considerados inhibidores precarios de la trombina.
De hecho, el mecanismo inhibitorio normal de las estructuras de Kunitz consiste en insertar en el centro obligatorio de la enzima (también llamado centro catalítico), una estructura de lazo sobresaliente que bloquee su capacidad para atar (y por consiguiente afectar) a otras moléculas.
Sin embargo, la trombina tiene localizado su sitio catalítico dentro de una grieta demasiado estrecha como para que un lazo Kunitz penetre y, como resultado, la única inhibidora de trombina con una arquitectura Kunitz como la hasta ahora descrita (ornitodorina) necesitó de un mecanismo inhibitorio alternativo.
La Ornitodorina, que tiene una arquitectura Kunitz deformada y ningún lazo, se entrelaza a través del sitio catalítico de la trombina, bloqueando su acceso a cualquier proteína. En el análisis de la estructura tridimensional del complejo boofilina-trombina, se veía que también la boofilina (al igual que la ornitodorina) bloqueaba a la trombina entrelazándose a través de su sitio activo.
En este caso, ésta dejó el lazo de Kunitz del boofilina intacto, libre de inhibir un segundo pro-coagulante. Según Sandra Ribeiro, autora principal del trabajo, su capacidad "2 en 1" hace que la boofilina sea notable.
El descubrimiento de un mecanismo inhibitorio común entre la boofilina y la ornitodorina es en particular interesante cuando las dos proteínas tienen secuencias muy diferentes y la función de una proteína queda unida a su estructura tridimensional; la cual, por su parte, está determinada por su secuencia, ya que funciona como un folleto para el plegado adecuado de proteínas.
Esto significa que, con frecuencia, la estructura tridimensional de una nueva proteína, así como su función, se deduce del examen de otras proteínas con secuencias similares, pero con una estructura 3D y una función conocidas.
Lo que hace que los hallazgos de Macedo-Ribeiro, Fuentes-previo, Pereira y compañeros sean tan interesantes es que muestran claramente que las secuencias diferentes de la boofilina y la ornitodorina están, sin embargo, en el mismo mecanismo de la inhibición; y, como tales, son una alarma para los peligros de predicción de una función de proteína a raíz de su secuencia.
Por otra parte, los detalles de las interacciones entre la trombina y la boofilina son marcadamente distintos del complejo trombina-ornitodorina, lo que advierte contra el uso de estructuras complejas conocidas para deducir la interacción dentro de otros complejos, sin importar lo similares que parezcan sus componentes.
Pero el descubrimiento y la caracterización estructural de Macedo-Ribeiro, Fuentes-previo, Pereira y compañeros es también importante ya que puede ayudar al desarrollo de mejores terapias antitrombóticas.
Cada año, millones de las personas mueren a causa de coágulos que bloquean órganos cruciales, a pesar de que aproximadamente el dos por ciento de la población (envejecida) mundial ya dispone de medicinas anticoagulantes y estos números muestran la importancia de desarrollar mejores terapias anticoagulantes.
Por el momento, las medicinas de anticoagulación todavía tienen demasiados efectos secundarios y, al poder relacionarse con otros productos químicos, incluso algunos encontrados en alimentos, son difíciles de dosificar.
Un exceso de anticoagulante puede inducir hemorragias, mientras demasiado poco puede conducir al desarrollo de coágulos de la sangre que causan trombosis o apoplejías. Siendo necesaria la existencia de drogas más específicas y, por consiguiente, más eficaces, al igual que más seguras, la boofilina parece ser un principio prometedor.
Finalmente, entender mejor los mecanismos detrás de las moléculas utilizados por parásitos como el Boophilus microplus puede contribuir a mejorar la comprensión en cómo aquellos contribuyen a la transmisión de enfermedades y al descubrimiento de moléculas farmacológicamente interesantes, así como de posibles objetos importantes de vacunación.
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