Los modelos generativos ya exploran un universo químico que escapa a las bibliotecas tradicionales y pueden recuperar péptidos del ADN de especies desaparecidas, pero convertir esos hallazgos computacionales en medicamentos sigue siendo el gran desafío.
La medicina moderna se enfrenta a un abismo silencioso pero letal, el de la resistencia a los antimicrobianos. Las bacterias evolucionan y desarrollan resistencias más rápido de lo que somos capaces de encontrar nuevos fármacos para combatirlas. Pero algo está cambiando.
La biología, la química y la inteligencia artificial han empezado a confluir en una nueva forma de buscar antibióticos, capaz de explorar un universo de moléculas que hasta ahora resultaba inabarcable. Después de décadas de pocos avances, los algoritmos prometen acelerar un proceso que tradicionalmente ha requerido años de investigación y enormes cantidades de recursos.
El gran punto de inflexión mediático y científico en esta disciplina se produjo en 2020. Un equipo liderado por James J. Collins, catedrático en el MIT y pionero de la biología sintética, presentó al mundo la Halicina. Por primera vez, un modelo de aprendizaje profundo (deep learning) había identificado una molécula capaz de exterminar patógenos altamente resistentes a partir de un rastreo masivo mediante simulación por ordenador.
Demostramos que la clave residía en integrar la inteligencia humana con la inteligencia de las máquinas
"Cuando presentamos la Halicina, demostramos que el aprendizaje profundo podía utilizarse como una herramienta para descubrir nuevos antibióticos y explorar un espacio químico mucho más amplio. Demostramos que la clave residía en integrar la inteligencia humana con la inteligencia de las máquinas", recuerda J. Collins sobre aquel hito en conversaciones con SINC.
Aquel descubrimiento no solo reavivó el interés académico, sino que impulsó a la gran industria farmacéutica a adoptar estas herramientas computacionales y a interesarse de nuevo por un sector históricamente desatendido por su baja rentabilidad.
La IA generativa nos permite ir más allá y adentrarnos en el vasto espacio de moléculas posibles que ni siquiera han sido identificadas
Seis años después de aquella demostración, el campo ha experimentado una transición hacia la IA generativa. En lugar de limitarse a clasificar o filtrar bibliotecas de moléculas conocidas, los investigadores emplean modelos generativos para diseñar estructuras totalmente creadas desde cero.
"Nos permite explorar un espacio químico enormemente mayor. Antes hacíamos cribados por ordenador sobre bibliotecas existentes de cientos o miles de millones de compuestos. La IA generativa nos permite ir más allá y adentrarnos en el vasto espacio de moléculas posibles que ni siquiera han sido identificadas o sintetizadas aún", explica Collins.
James J. Collins, profesor titular de Ingeniería Médica y Ciencias y profesor de Ingeniería Biológica en el MIT. / MIT
Entre los hallazgos más inesperados de esta nueva era, el investigador destaca la capacidad de los modelos para identificar compuestos con mecanismos de acción completamente nuevos contra bacterias resistentes, así como el uso de la IA para aportar explicabilidad al proceso biomédico. Sin embargo, el científico del MIT señala un obstáculo crítico que ha emergido con la llegada de los modelos generativos: la síntesis química.
"Descubrimos que la capacidad actual del mundo para sintetizar compuestos novedosos no es tan buena como esperábamos. Ese es hoy el principal cuello de botella: la IA está diseñando compuestos muy interesantes, pero en muchos casos somos incapaces de sintetizarlos en el laboratorio de forma rápida, económica y masiva, por lo que no podemos probarlos ni validarlos", lamenta.
La IA está diseñando compuestos muy interesantes, pero en muchos casos somos incapaces de sintetizarlos en el laboratorio de forma rápida
Para superar este ‘valle de la muerte’ traslacional, Collins promovió la creación de Phare Bio, una entidad sin ánimo de lucro que busca llevar las moléculas más prometedoras hasta la fase clínica.
“Estamos trabajando en el desarrollo de análogos de la Halicina para tratar Helicobacter pylori y colaboramos con diversos socios para hacer avanzar otros candidatos. Son probablemente los proyectos más cercanos a la fase clínica”, revela.
Pero llegar hasta ahí requiere financiación. Collins estima que serían necesarios unos 20 000 millones de dólares durante las próximas dos décadas para abordar la crisis, una cifra que, según recuerda, equivale aproximadamente al 2 % de la fortuna del primer billonario del mundo.
Si el trabajo de Collins abrió la puerta al cribado masivo informático y al diseño desde cero, el laboratorio que dirige César de la Fuente, al frente del Machine Biology Group en la Universidad de Pensilvania, ha extendido las fronteras de la biología computacional hacia la arqueología molecular y el árbol de la vida.
Al principio había mucho escepticismo sobre la aplicación de la IA a la biología por su elevada complejidad
"Llevo más de una década en este campo. Al principio había mucho escepticismo sobre la aplicación de la IA a la biología por su elevada complejidad. Empezamos utilizando algoritmos de computación evolutiva y reconocimiento de patrones; más adelante incorporamos deep learning y, finalmente, IA generativa", repasa De la Fuente en una charla presencial con SINC.
César de la Fuente, al frente del Machine Biology Group de la Universidad de Pensilvania, donde combina inteligencia artificial y biología para descubrir nuevos antibióticos. / Tyger Williams/ Fundación Innovación Bankinter
La aceleración ha sido radical, ya que tareas de minería computacional sobre miles de genomas y metagenomas que antes requerían años de análisis manual ahora se ejecutan en cuestión de minutos.
Una de las aportaciones más singular del grupo de De la Fuente ha sido la exploración del genoma extinto como fuente inagotable de código antimicrobiano. A través de su modelo de IA denominado APEX, el equipo ha rastreado la información genética de organismos ancestrales para recuperar péptidos terapéuticos.
Hemos investigado en el mamut lanudo, en el perezoso gigante, en elefantes extintos, pingüinos, árboles de magnolia, arqueas y hongo
"Hemos investigado en el mamut lanudo, en el perezoso gigante, en elefantes extintos, pingüinos, árboles de magnolia, arqueas y hongos. Comenzamos explorando el proteoma humano, luego pasamos a homínidos arcaicos como los neandertales y posteriormente desarrollamos APEX para explorar las tres ramas del árbol de la vida", detalla el científico español.
Fruto de esta prospección prehistórica, el laboratorio cuenta ya con cerca de 200 moléculas candidatas en fase preclínica. Compuestos bautizados como la mamutucina (procedente del mamut) o la elefasina (del elefante antiguo) han mostrado una elevada eficacia reduciendo infecciones en modelos animales, según revela.
El siguiente paso técnico en su laboratorio es el modelo Apex Oracle, diseñado para anticiparse a la aparición de resistencias bacterianas mediante el diseño computacional de fármacos completamente nuevos a partir del genoma de un patógeno diana en apenas cuatro o cinco minutos.
A esta corriente se suma la perspectiva de Jean-Louis Reymond, profesor de Química en la Universidad de Berna y referente mundial en la exploración computacional del chemical space o universo de moléculas posibles. Con una dilatada trayectoria en la creación de bases de datos virtuales para acelerar el descubrimiento de fármacos, Reymond destaca que la IA permite integrar el conocimiento previo y aumentar la tasa de acierto (hit rate) en el laboratorio.
Según el químico suizo, los algoritmos nos ayudan a "favorecer a la suerte", abriendo rutas hacia arquitecturas inéditas y filtrando candidatos con un criterio mucho más inteligente, aunque la prueba experimental siga siendo imprescindible.
El equipo de trabajo de Jean-Louis Reymond en la Universidad de Berna. / Reymond Research Group
A pesar de los espectaculares avances digitales, los tres investigadores coinciden en que el sistema se enfrenta a un embudo estructural cuando los candidatos abandonan las primeras fases del laboratorio. La capacidad computacional para generar y seleccionar moléculas ha sobrepasado con creces la capacidad económica y logística de la validación médica real.
César de la Fuente subraya que, si bien la IA acelera enormemente la fase preclínica comprimiendo el descubrimiento inicial de 6 o 7 años a horas o minutos, el embudo se estrecha drásticamente en los ensayos clínicos en humanos.
"Existen iniciativas computacionales para optimizar ensayos y simular 'pacientes virtuales', pero aún están en etapas iniciales", apostilla. Predecir en un ordenador o en una placa de Petri cómo actuará un compuesto en un organismo vivo, su toxicidad y cómo lo procesará el cuerpo sigue entrañando una enorme complejidad biológica.
A esto se añade un factor crítico: los algoritmos son vulnerables si se entrenan con datos defectuosos. Para De la Fuente, la clave de que sus modelos acierten en más del 90 % de los ensayos de laboratorio al buscar antibióticos es que los alimentan solo con datos propios y rigurosamente controlados.
Este método impecable ha sido la base para crear Eden, una potente herramienta de IA entrenada en ADN (junto a Basecamp Research) orientada al diseño de nuevos antibióticos y terapias génicas.
Por su parte, Jean-Louis Reymond introduce una advertencia fundamental sobre los riesgos en el entrenamiento de estas herramientas: la sobrealimentación o el bucle endogámico de datos.
Para el experto, entrenar a una IA con datos generados por el propio algoritmo degrada las predicciones, en un efecto equivalente a "hacer la foto de la foto de una foto". Por ello, el verdadero reto de la química computacional no reside en gestionar volúmenes masivos de información, sino en lograr que los modelos sean precisos trabajando con conjuntos de datos reducidos, que es la realidad habitual en la investigación biomédica.
En la misma línea, James J. Collins destaca que los algoritmos actuales son muy buenos haciendo predicciones generales, pero siguen a ciegas en propiedades clave del comportamiento farmacológico.
Hoy faltan datos experimentales fiables para predecir si una molécula se disolverá bien, cómo se metabolizará o si será capaz de penetrar la coraza biológica de patógenos letales como Pseudomonas aeruginosa o la tuberculosis resistente. Producir esa información experimental en el laboratorio es, para el impulsor de Phare Bio, el paso imprescindible para que la IA dé su próximo gran salto.
La carrera tecnológica por los nuevos antibióticos discurre también por cauces económicos y regulatorios sensiblemente distintos a ambos lados del Atlántico. Mientras EE UU moviliza grandes volúmenes de capital riesgo e iniciativas de transferencia privada, Europa destaca por una sólida red académica e infraestructuras de ensayos clínicos, aunque acusa una menor inversión en fases tempranas.
De la Fuente insiste en que, para competir internacionalmente, países como España deben elevar la inversión pública y privada en I+D hacia el 3 % del PIB mediante pactos de Estado duraderos.
Por su parte, desde la perspectiva europea, Reymond sostiene que normativas como la AI Act no penalizan el sector, ya que la investigación biomédica sigue regida por estándares globales de salud humana y el factor diferencial sigue siendo la creatividad del investigador.
En el ámbito legal y de propiedad intelectual, el uso de ordenadores para recuperar el código genético de seres extintos o diseñar moléculas desde cero plantea importantes dudas sobre la patentabilidad y la autoría de las creaciones. La ley impide patentar lo que ya existe en la naturaleza, pero el marco normativo todavía se encuentra definiendo los precedentes para proteger los algoritmos y las estructuras puramente sintéticas.
Para concluir, los tres expertos coinciden en que el descubrimiento de moléculas ha cambiado para siempre. No obstante, los científicos creen que la verdadera victoria no se medirá en potencia informática ni en publicaciones académicas.
El hito definitivo llegará el día en que el primer antibiótico diseñado y perfeccionado por una inteligencia artificial supere los ensayos clínicos, reciba el visto bueno regulatorio y comience a salvar vidas en los hospitales.
Un equipo del CSIC ha logrado restaurar en modelos celulares la producción de una proteína esencial alterada en personas con acidemia propiónica, una patología hereditaria poco frecuente. El trabajo demuestra que una herramienta de edición genética puede reparar una alteración molecular responsable del trastorno y abre una posible vía para el desarrollo futuro de estrategias terapéuticas.
El proceso de división celular, tan central para la vida, aún esconde sorpresas. Un equipo de la Universidad de Zúrich y el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas ha descubierto un mecanismo fundamental con que las células protegen la información genética cuando se dividen. La clave está en la proteína estrella de la división celular, la cohesina.
