El IRB Barcelona iniciará un estudio para averiguar la relación entre las mutaciones de la proteína dDsk2 y las enfermedades neurodegenerativas. Un trabajo en moscas de la fruta revela que, además de degradar proteínas, dDsk2 posee un papel esencial en la regulación de la expresión génica. Se sabe que esta proteína está mutada en diversas enfermedades neurodegenerativas incluyendo alzhéimer, pero no cómo las mutaciones contribuyen en ellas.
Hasta hoy, las proteínas denominadas receptores de ubiquitina estaban relacionadas principalmente con el mecanismo de degradación de proteínas, un proceso básico de limpieza celular. La nueva función descrita ahora para la proteína dDsk2 por el equipo de Ferran Azorín, jefe de grupo en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y profesor de investigación del CSIC, relaciona por primera vez los receptores de ubiquitina con la regulación de la expresión génica.
Este descubrimiento de conocimiento básico publicado hoy en Nature Communications abre un doble escenario: uno focalizado en investigación básica del epigenoma y otro de interés biomédico por la vinculación de dDsk2 con enfermedades neurodegenerativas.
En humanos hay cerca de 100 proteínas vinculadas a la ubiquitinación, es decir al proceso por el cual una proteína marcada con ubiquitina es eliminada de la célula por la maquinaria prevista para ello, el proteosoma. Los receptores de ubiquitina trabajan en este proceso de detección de las ubiquitinaciones.
Según explica Azorín, aunque datos anteriores apuntaban la posibilidad de que los receptores de ubiquitina participasen también en otros procesos celulares, eran “datos escasos y no se había demostrado un papel directo en la regulación del genoma".
“Se sabía que habían ubiquitinaciones relacionadas con proteínas de transcripción, ubiquitinaciones relacionadas con la reparación del ADN, pero es una de las primeras veces que se identifica una proteína, dDsk2, que reconoce una ubiquitinación en una histona, proteína de la cromatina”. La cromatina es el complejo formado por el propio ADN y las histonas, unas proteínas que se unen fuertemente al ADN, empaquetándolo en los cromosomas, y que condicionan la expresión de los genes, lo que se conoce como epigenética.
En los últimos años se ha descubierto la contribución fundamental de la epigenética en el desarrollo de enfermedades. "Ahora hemos abierto este nuevo escenario para los receptores de ubiquitina y hay que seguir explorándolo”, explica Roman Kessler, investigador suizo doctorado en el IRB Barcelona con una beca de la Caixa y primer coautor del artículo. En el trabajo, los investigadores también revelan el mecanismo molecular a través del cual la proteína dDsk2 se une a proteínas de la cromatina, participando indirectamente en la regulación de la transcripción genética.
La proteína en enfermedades neurodegenerativas
Los enfermos de alzhéimer y de otras enfermedades neurodegenerativas como el huntington tienen mutaciones en la proteína ubiquilina, la homóloga de dDsk2 en humanos. “A día de hoy, se desconoce qué papel desempeñan dichas mutaciones en el establecimiento y desarrollo de la enfermedad”, describe Johan Tisserand, investigador postdoctoral coautor del trabajo que sigue con el proyecto.
“Ahora que sabemos de esta nueva función, la idea es comprender si afectan la transcripción o la degradación, y probablemente ambas estarán alteradas. Nuestro objetivo es contribuir a desentrañarlo”, concluye Ferran Azorín. Los nuevos estudios se llevarán a cabo en moscas Drosophila melanogaster y en células in vitro.
Referencia bibliográfica:
Roman Kessler, Johan Tisserand, Joan Font-Burgada, Oscar Reina, Laura Coch, Camille Stephan-Otto Attolini, Ivan Garcia-Bassets and Fernando Azorín. The ubiquitin receptor dDsk2 regulates H2Bub1 and RNApol II pausing at dHP1c-complex target genes. Nature Communications (2015). DOI: 10.1038/ncomms8049
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La relación entre la contaminación del aire y el aumento del riesgo de desarrollar esta patología y otras demencias no es nueva. Un nuevo trabajo pretende revelar por qué las partículas finas (PM2.5) han sido vinculadas con cambios negativos en la salud cerebral.
