Un equipo del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha logrado determinar la estructura tridimensional de la proteína Epac2, en su forma activa. La investigación, cuyos resultados aparecen publicados en el último número de la revista Nature, constituye un nuevo paso en el estudio de los complejos procesos que regulan la proliferación y adhesión de células, dos mecanismos que contribuyen a la formación de tumores.
El grupo que dirige el investigador del CSIC Óscar Llorca, del Centro Investigaciones Biológicas (del CSIC), en Madrid, ha realizado este trabajo en colaboración con investigadores de la Universidad de Utrecht (Países Bajos).
En concreto, el trabajo resuelve los mecanismos íntimos mediante los que Epac2 controla su activación y, consecuentemente, la de las proteínas Rap. Este grupo de proteínas pertenece a la superfamilia Ras, que aparece mutada frecuentemente en tumores humanos.
“Rap regula múltiples procesos como la adhesión de las células a un soporte y la unión entre células, controla además la proliferación celular, la secreción de insulina e induce transformación tumoral cuando se sobreexpresan”, explica Llorca.
Para controlar que las proteínas Rap sólo estén funcionando cuando su actividad es necesaria para las células, éstas poseen toda una batería de mecanismos de control. Entre ellos, figura la proteína Epac2, que es capaz de unirse a Rap y activarla sólo cuando su función es requerida en respuesta a determinados estímulos, como factores de crecimiento.
“Por ello, la proteína Epac2 debe permanecer inactiva en ausencia de tales estímulos y activarse, para activar a Rap a su vez, sólo cuando tales estímulos aparecen”, apunta el investigador del CSIC.
Según Llorca, los resultados constituyen un avance en el conocimiento en los complejos procesos de señalización celular que regulan la proliferación y la adhesión de las células y que se descontrolan en los tumores. “Además, la determinación de la estructura tridimensional de Epac2 está permitiendo el desarrollo de inhibidores específicos de esta proteína como herramienta para avanzar en el estudio de estos procesos de regulación celular y de su potencial terapéutico”, añade.
Combinación de dos técnicas
La resolución de la estructura fue posible gracias a la combinación de dos técnicas. De un lado, Holger Rehmann y Johannes Bos, de la Universidad de Utrecht, consiguieron formar cristales del complejo formado por un fragmento de Epac2 y Rap1B, cuya estructura a detalle atómico se resolvió mediante difracción de rayos X. De otro, Ernesto Arias Palomo, del grupo del CSIC, obtuvo la estructura tridimensional de la forma completa de Epac2 unida a Rap1B.
Los investigadores de la Universidad de Utrecht tuvieron que eliminar un fragmento considerable de la proteína Epac2, importante para la regulación de sus funciones biológicas, pero que impedía la cristalización del complejo. Por otro lado, la determinación realizada por el equipo de Llorca, basada en observaciones por microscopio electrónico, permitió resolver la estructura de proteína completa, pero no logró tanto detalle como el trabajo de sus compañeros.
“Gracias a la combinación de los datos de ambos grupos, se pudo determinar finalmente un modelo que explica los mecanismos de activación de Epac2”, concluye Llorca.
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Referencia bibliográfica:
Holger Rehmann, Ernesto Arias-Palomo, Michael A. Hadders, Frank Schwede, Oscar Llorca2 y Johannes L. Bos Structure of Epac2 in complex with a cyclic AMP analogue and RAP1B Nature, doi: 10.1038/nature07187.
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