Un análisis de más de 950 tumores de hombres de siete países identifica ocho procesos fallidos que, en conjunto, explican los daños en el ADN en el 85% de los cánceres de próstata. Los resultados dan pistas que podrán ser útiles, en el futuro, para personalizar los tratamientos.
El cáncer comienza cuando hay errores genéticos en el ADN presente en las células, y a menudo estas alteraciones son más complejas que unos pocos genes mutados. Eso es lo que ocurre en el cáncer de próstata. Los genes defectuosos en este cáncer son conocidos, y aun así todavía no se sabe por qué muchos pacientes viven décadas mientras que para otros la enfermedad es letal. Es decir, los fallos en genes aislados no explican todo.
Una colaboración internacional coliderada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) sugiere ahora el motivo de las diferencias en los pacientes. Su trabajo logra explicar qué procesos causan los daños en el ADN en la mayoría de los casos de cáncer de próstata, que es el segundo tumor más frecuente en hombres a escala global. Los resultados se publican en la revista Nature.
La investigación ha requerido analizar el ADN completo de 959 tumores, donados por hombres de siete países. Es el mayor conjunto de genomas de cáncer de próstata examinados de esta forma.
“El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en hombres, detectarlo no es lo difícil. La dificultad radica en distinguir entre los pacientes que convivirán con la enfermedad durante décadas, que afortunadamente son la mayoría, y los que fallecerán por su causa. La medicina tiene mucho que mejorar en este aspecto”, dice Geoff Macintyre, jefe del grupo de Oncología Computacional del CNIO.
En concreto, el estudio desvela que buena parte de ese daño no proviene de un error en un solo gen, sino de mecanismos celulares que han dejado de funcionar bien: los que copian el ADN, los que lo reparan, y la propia señalización hormonal de la próstata.
Los grupos de investigación están seguros porque los mecanismos estropeados dejan huellas tras de sí en el genoma, y esos daños siguen un patrón. Estos patrones se llaman ‘firmas mutacionales’. “Los genes defectuosos de este tumor eran conocidos, pero no explicaban por qué unos hombres conviven con la enfermedad durante décadas y para otros es letal”, explica Macintyre a SINC.
Hasta ahora, los estudios de firmas mutacionales casi siempre han estudiado solo un tipo de mutación cada vez. En cambio el trabajo actual integra cuatro grandes patrones de mutación: de una sola letra; de tramos pequeños del genoma; de grandes cambios estructurales; y de grandes pérdidas o ganancias.
s como transcribir una sinfonía a partir únicamente de la parte del violonchelo: se obtiene el tempo, pero no la obra completa. Solo al leer los cuatro juntos emergieron los ocho procesos
“El avance técnico que lo ha hecho posible es leer a la vez los cuatro tipos de daño en el ADN; hasta ahora se estudiaba casi siempre uno cada vez. Es como transcribir una sinfonía a partir únicamente de la parte del violonchelo: se obtiene el tempo, pero no la obra completa. Solo al leer los cuatro juntos emergieron los ocho procesos”, señala el investigador del CNIO.
La investigación ha hecho emerger así ocho tipos de procesos defectuosos, y ha descubierto que cada tumor presenta una combinación de estas ocho ‘familias’. Pero Macintyre puntualiza: “Lo que hemos identificado son ocho procesos celulares defectuosos. La mayoría de los tumores presenta varios de ellos a la vez, y lo que distingue a unos pacientes de otros es cuáles están activos y con qué intensidad. No son ocho categorías en las que clasificar pacientes”.
Y añade: “El equilibrio de los procesos que tienen lugar en el interior de un tumor es lo que determina la probabilidad de que el cáncer se propague”.
Los ocho procesos identificados explican, en conjunto, el daño en el ADN en el 85 % de los casos de cáncer de próstata. Y estos procesos tienen que ver sobre todo con: la señalización hormonal; fallos en la replicación celular y en el sistema de reparación de errores; y con el envejecimiento.
“Conviene precisar que hablamos de la señalización hormonal en el interior de las células tumorales, no de los niveles de testosterona de un hombre”, señala el investigador.
Un resultado especialmente sorprendente para los autores fue que en las ‘firmas mutacionales’ no había huellas de tóxicos ambientales que sí se aparecen muy claras en otros tumores, como el tabaco y la luz solar. En el cáncer de próstata están prácticamente ausentes.
“Lo que más nos sorprendió fue la magnitud del daño que proviene del interior de la célula”, afirma Barbara Hernando, investigadora en el CNIO y una de las cuatro coautoras principales. “Buscamos las marcas que el tabaco, la luz solar y otros agentes externos dejan en el ADN, tal y como se pueden detectar en el cáncer de pulmón o de piel. En casi mil genomas, no encontramos prácticamente ninguna”.
Pero esto no significa que los tóxicos ambientales o el estilo de vida no afecten al cáncer de próstata. “La dieta, el peso y la inflamación pueden influir en el desarrollo del cáncer de próstata sin dejar ninguna huella en el ADN”, añade Hernando.
Esta investigación acerca la posibilidad de tener buenos marcadores pronóstico en el futuro. Por ejemplo, el análisis puso de manifiesto que cuando un determinado proceso defectuoso era el más activo, el cáncer tenía más probabilidades de diseminarse. Este patrón se mantuvo tras tener en cuenta la edad, el estadio del tumor y el grado que la anatomía patológica asigna a un tumor al microscopio.
También se pudo asociar un tipo de proceso activo con un grupo reducido de pacientes que respondió mejor a un tipo específico de terapia.
Pero Macintyre precisa que hay que ser prudentes: “estos resultados no cambian a día de hoy el tratamiento de ningún paciente. Lo que aporta conocer el proceso, y no solo el gen, es que un gen defectuoso es un hecho del pasado, mientras que un mecanismo averiado sigue funcionando — y eso es lo que en principio se puede tratar”.
Y señala que antes de que llegue a un hospital, los hallazgos deben confirmarse en otros grupos de pacientes. “Además, la medición debe convertirse en una prueba que ofrezca siempre el mismo resultado. A continuación, esa prueba debe ser ensayada en hombres que estén tomando decisiones reales sobre su tratamiento, y debe quedar demostrado que les ayuda”.
Referencia:
Gruber, A. J., Olsen, A. V., Hernando, B., Cheng, K. C. L. et al. Integrated signatures define mutational processes in prostate cancer. Nature (2026).
Las empresas farmacéuticas comunicaron el pasado miércoles que habían desarrollado con éxito una vacuna para el melanoma. Pero este avance no habla de que proteja contra el cáncer, ni han publicado los resultados completos del último ensayo.
Las farmacéuticas comunican en una nota de prensa el éxito de una vacuna personalizada para el melanoma, cuyo objetivo es reducir el riesgo de que este reaparezca. Según las compañías, presentarán los datos completos en una reunión médica internacional, que no especifican.
