Un patrón inesperado en los cromosomas, fruto de la interacción entre telómeros y centrómeros, permite identificar tumores y seguir su evolución. Estas alteraciones no son solo errores, sino mecanismos que los propios cánceres utilizan para sostener su crecimiento sin límites.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y del Centro Oncológico UPMC Hillman (EE UU) han descubierto un cambio hasta ahora desconocido en la forma en que el material genético se organiza en los cromosomas que ayuda a explicar cómo algunos cánceres agresivos logran crecer sin límites, según un estudio publicado hoy en Nature.
El equipo identificó este fenómeno en un subconjunto de tumores que utilizan un mecanismo denominado alargamiento alternativo de los telómeros (ALT) para mantener los extremos cromosómicos y seguir dividiéndose sin depender de la telomerasa, la enzima habitual. En estos casos, observaron que ADN normalmente asociado a los centrómeros —las regiones centrales de los cromosomas— puede insertarse cerca de los telómeros, los extremos de los cromosomas.
Dado que este patrón aparece en tumores de pacientes, incluidos cánceres cerebrales pediátricos, podría servir como biomarcador para identificar tumores impulsados por estos reordenamientos genéticos inusuales y seguir su evolución con el tiempo.
“Esto es algo que nadie esperaba. Son dos partes del cromosoma que nunca deberían interactuar”, señala Roderick O’Sullivan, catedrático de Farmacología y Biología Química de la universidad estadounidense. “No es solo biología interesante, sino que nos dice algo fundamental sobre los tumores ALT”, destaca el líder del estudio.
El propio O’Sullivan explica a SINC que el hallazgo rompe una idea básica de la biología celular: “¡La mayor sorpresa fue que esto estuviera ocurriendo para empezar!”. Según detalla, salvo en circunstancias muy concretas, nunca se habían observado interacciones entre telómeros y centrómeros y se asumía que no podían producirse porque serían altamente perjudiciales para la viabilidad celular.
Los datos mostraron inserciones de ADN centromérico muy cerca de los telómeros en células cancerosas ALT, lo que apunta a interacciones complejas y recurrentes entre ambas regiones
Sin embargo, los datos de secuenciación mostraron lo contrario: “Había inserciones de ADN centromérico en localizaciones muy cercanas a los telómeros en células cancerosas ALT”. Esto reveló, añade, que existen interacciones complejas y recurrentes entre ambas regiones del cromosoma, y no simples anomalías.
Durante décadas, los científicos han entendido que el ADN se empaqueta en cromosomas organizados en regiones funcionales distintas. En los extremos, los telómeros protegen el material genético, mientras que los centrómeros actúan como anclajes que garantizan la correcta separación de los cromosomas durante la división celular. Debido a sus funciones diferentes, se consideraba esencial que permanecieran separados para mantener la estabilidad del genoma.
Cromosomas de células de osteosarcoma (U2OS) visualizados en metafase. Los telómeros aparecen en verde y los centrómeros en rosa; el asterisco marca una inserción de secuencias centroméricas en un telómero. / Ragini Bhargava
Los resultados del nuevo estudio muestran que esta organización puede romperse en células cancerosas, lo que permite interacciones entre estas regiones que hasta ahora se consideraban imposibles.
El trabajo se centró en este tipo de tumores ALT, presentes en aproximadamente el 5–10 % de los cánceres y especialmente frecuentes en algunos como el neuroblastoma pediátrico, donde se asocian a inestabilidad genómica y peor pronóstico.
Tanto en modelos de laboratorio como en tumores reales, los cánceres ALT mostraron más ADN ‘quimérico’, que combina secuencias de centrómeros y telómeros, que los tumores sin ALT, lo que indica que no es un defecto puntual, sino una característica propia de estos cánceres.
El estudio también muestra que estas células necesitan cambios epigenéticos —en cómo se empaqueta y regula el ADN—, incluida la pérdida del regulador ATRX, para adquirir rasgos de centrómero en sus telómeros. Cuando se altera este proceso, los telómeros se desestabilizan y la actividad ALT disminuye.
Resulta llamativo que la recombinación entre centrómeros y telómeros, que puede empezar como un error celular, sirva para que las células cancerosas se adapten y sobrevivan
Además, estas inserciones parecen ayudar a mantener los telómeros. Como subraya O’Sullivan, “estos eventos de inserción no son aleatorios: han adquirido una función, ya que reclutan proteínas centroméricas fundamentales para mantener la función de los telómeros en estas células cancerosas”.
“Resulta llamativo que la recombinación ilegítima entre secuencias de centrómero y telómero, que puede empezar como un error en la célula, esté siendo utilizada por las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir”, explica Yael Nechemia-Arbely, coautora e investigadora de la Universidad de Pittsburgh.
O’Sullivan señala a SINC que este fenómeno aparece de forma consistente: “hasta ahora hemos detectado estos eventos y sus firmas epigenéticas asociadas en todos los cánceres ALT que hemos analizado”, aunque advierte de que distintos tumores pueden llegar a este estado por vías diferentes. Además, añade: “este tipo de inserciones ocurre en fases tempranas, lo que podría indicar que una célula está en camino de adquirir el mecanismo ALT”.
Según los autores, los hallazgos tienen relevancia clínica, especialmente en los cánceres en los que este mecanismo es frecuente. La firma centrómero–telómero identificada podría servir como marcador para distinguir estos tumores y comprender mejor su evolución.
Sin embargo, O’Sullivan se muestra prudente: “No sabemos si esto llegará a ser un biomarcador, pero podría serlo”, ya que su utilidad dependerá de que estos eventos se confirmen en grandes bases de datos genómicas y muestren patrones claros asociados a tumores ALT. Según explica, su detección podría combinarse con otros indicadores para precisar el mecanismo de mantenimiento de los telómeros en distintos cánceres.
Si ese paso se confirma, añade, “existe potencial para desarrollar pruebas genómicas dirigidas que detecten estas inserciones”, e incluso podrían servir para evaluar la respuesta a tratamientos como la quimioterapia, aunque insiste en que “aún es pronto y queda por ver”.
En cuanto a posibles terapias, O’Sullivan señala que este tipo de cáncer se debe a una desregulación epigenética más que a “impulsores” concretos y apunta que “dirigirse a mecanismos epigenéticos compensatorios podría ser importante”. Añade que el mecanismo ALT depende en gran medida de estos procesos celulares, por lo que “combinar dianas epigenéticas con la inhibición de sus vías podría ser prometedor”.
En su opinión, el campo está entrando en una nueva etapa: “en los últimos años se ha avanzado mucho en entender cómo se alargan los telómeros en cánceres ALT, y el siguiente paso será comprender los mecanismos de supervivencia que desarrollan estas células, en un área que durante mucho tiempo ha sido una ‘caja negra’”.
Como concluye O’Sullivan, “nueva biología crea nuevas oportunidades”.
Referencia:
Roderick O’Sullivan et al. “Centromeric footprints preserve telomere integrity in ALT cancers”. Nature, 2026.
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El tratamiento experimental, probado en pacientes pediátricos, indica mejoras en el picor, el descanso y la fatiga al modular la respuesta inmunitaria. Además, identifica marcadores en sangre que podrían anticipar qué personas se benefician más de la terapia.
