El trabajo del Instituto de Biología Molecular de Barcelona permite observar por primera vez el mecanismo que emplea una enzima bacteriana para reconocer los anticuerpos que protegen la mucosa intestinal.
Un estudio del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, ha conseguido visualizar y describir cómo la bacteria Thomasclavelia ramosa, que se halla habitualmente en el intestino humano, consigue romper los anticuerpos de la inmunoglobulina IgA2, una de las primeras líneas defensivas del cuerpo.
Esta investigación básica, realizada en el laboratorio con fragmentos de anticuerpos humanos, abre el camino al futuro desarrollo de terapias contra enfermedades causadas por la acumulación de anticuerpos defectuosos, como la nefropatía o la vasculitis por IgA.
El trabajo liderado por Francesc Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard, ambos investigadores del IBMB-CSIC, que cuenta con la participación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), la Universidad de Barcelona y la Universidad Grenoble-Alpes (Francia), ha sido publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).
La inmunoglobulina A (IgA) es una de las primeras barreras defensivas del cuerpo humano. “Es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados”, destaca Gomis-Rüth.
Es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados
Muchas bacterias patógenas logran esquivar esta defensa cortando los anticuerpos de IgA con unas enzimas, las peptidasas. Se sabe de qué forma las bacterias cortan los anticuerpos de inmunoglobulina de una subclase concreta, la IgA1, que es la predominante en la sangre. Sin embargo, hay otra subclase, la IgA2, que se encuentra en las mucosas y, especialmente, en el colon, que es capaz de resistir las peptidasas bacterianas.
La única excepción conocida es Thomasclavelia ramosa, una bacteria comensal que habita en el intestino sin causar daño, aunque, en algunas circunstancias, puede provocar infecciones. Esta bacteria puede romper tanto las inmunoglobulinas de la clase IgA1 como las de la clase IgA2. Sin embargo, hasta la fecha, se desconocía el mecanismo empleado en el segundo caso, es decir, para romper la IgA2.
Ahora, el equipo ha logrado observar en ese proceso cómo interaccionan una enzima de la bacteria T.ramosa y un anticuerpo de IgA2. Los investigadores han conseguido describir cómo la enzima se une al anticuerpo y qué aspecto tiene esa unión justo antes del corte realizado por la enzima bacteriana en el anticuerpo para inutilizarlo.
Hasta ahora no se había podido describir debido a que el encuentro entre ambas moléculas es muy breve y a que la enzima corta el anticuerpo en cuanto se acopla. Por tanto, para conseguirlo, los investigadores congelaron ese instante uniendo ambas moléculas mediante un enlace químico estable, llamado puente disulfuro, y utilizaron una versión de la enzima incapaz de cortar.
Posteriormente, estudiaron el complejo mediante criomicroscopía electrónica, una técnica de imagen que congela muestras biológicas a temperaturas ultrafrías para obtener miles de imágenes a partir de las cuales se reconstruye su forma en 3D. Al analizarlas, identificaron dos instantáneas del proceso: una en la que la enzima reconoce al anticuerpo y otra justo antes del corte. Estas imágenes se obtuvieron en la plataforma de criomicroscopía del IBMB-CSIC en el Sincrotrón ALBA, en Barcelona, y en el sincrotrón europeo ESRF de Grenoble (Francia).
De esta forma, el equipo ha descubierto el mecanismo que utiliza la enzima para reconocer el anticuerpo. Una estructura del anticuerpo con forma de lazo funciona como una clavija que encaja en una cavidad de la enzima. Al acoplarse, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y se abre una especie de puerta. Así, la bisagra del anticuerpo queda colocada justo frente a la ‘tijera’ de la enzima, lista para el corte.
“Los anticuerpos tienen forma de Y: sus dos brazos reconocen a los microbios y el tronco ayuda a eliminarlos. La bisagra es la zona flexible que une ambas partes, de modo que, al cortarla, la enzima separa los brazos del tronco e inutiliza el anticuerpo”, explica Gomis-Rüth.
El mecanismo descrito en el estudio explica por qué esta puede romper los dos tipos de anticuerpos IgA. Las enzimas de otras bacterias cortan la bisagra de la IgA1, pero no la de la IgA2. La enzima de T. ramosa, en cambio, sujeta el anticuerpo por el lazo que actúa como clavija, presente en ambos tipos, y corta al principio de la bisagra, una zona que también comparten.
Sobre todo, explica Gomis-Rüth, “este trabajo abre una base racional para el desarrollo de la ingeniería de peptidasas específicas de IgA como agentes terapéuticos”, para eliminar anticuerpos IgA defectuosos.
Esta estrategia, aún en etapas tempranas de investigación, podría utilizarse en el futuro para avanzar en dos direcciones. Por un lado, permitiría diseñar enzimas capaces de cortar de forma selectiva los anticuerpos IgA defectuosos que causan enfermedades como la nefropatía por IgA —inflamación de los riñones por la acumulación de anticuerpos defectuosos— o la vasculitis por IgA, inflamación de los vasos sanguíneos por la misma causa. Por otro lado, bloquear la enzima de la bacteria podría ayudar a proteger la IgA del intestino, que contribuye a controlar la inflamación en enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal.
Referencia:
Francesc Xavier Gomis-Rüth et al. A 'knob-in-hole' gate in the antibody CH1 domain underlies subclass-independent IgA hinge cleavage by the commensal metallopeptidase IgAse. PNAS.
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