Un equipo internacional con participación española ha descubierto que una única mutación puntual en el gen TLR7 es la causante de esta enfermedad autoinmune. Para llegar a este hallazgo, los científicos realizaron la secuenciación del genoma completo del ADN de una española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía siete años.
El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que provoca la inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento y a la piel, y causa fatiga. En los casos más graves, los síntomas suelen ser incapacitantes y sus complicaciones pueden resultar mortales.
No hay cura para la enfermedad, que afecta a unas 75.000 personas en España. Los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
En un estudio, publicado hoy en Nature, un equipo liderado por instituciones de Australia y China realizó la secuenciación del genoma completo del ADN de una joven española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía siete años. “Un caso tan grave con una aparición temprana de los síntomas es raro e indica una única causa genética”, indican los autores.
En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores descubrieron una única mutación puntual en el gen TLR7. A través de referencias de EE UU y del Centro de Inmunología Personalizada de China (CACPI, por sus siglas en inglés) identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.
En el trabajo también han colaborado investigadores del departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid).
Con el objetivo de confirmar que la mutación causa el lupus, los científicos utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR Cas9 para introducirla en ratones. Estos roedores desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, lo que demostró que la mutación del TLR7 era la causa.
Tanto el modelo de ratón como la mutación recibieron el nombre de ‘Kika’, el nombre que le puso Gabriela a un elefante de peluche que le regalaron en una de sus visitas hospitalarias cuando era niña.
Según explica Carola Vinuesa, autora principal del trabajo, “sigue siendo un gran reto encontrar tratamientos eficaces para el lupus, y los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones”. En los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE UU solo ha aprobado un nuevo tratamiento.
Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces
La científica subraya que “esta es la primera vez que se demuestra que una mutación del TLR7 causa lupus, lo cual proporciona una clara evidencia de que se trata de una de las formas en la que puede surgir esta enfermedad”.
Por su parte, Nan Shen, codirector del CACPI, añade: “Aunque es posible que solo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el propio TLR7, sabemos que muchos pacientes presentan signos de hiperactividad en la vía del TLR7. Al confirmar una relación causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos empezar a buscar tratamientos más eficaces”.
La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y monte un ataque contra él, señalan los autores.
Curiosamente, otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por covid-19, lo que pone de manifiesto el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano.
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces más frecuente en mujeres que en hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una.
La identificación de TLR7 como causa del lupus puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus
Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
Carmen de Lucas Collantes, coautora del trabajo y científica en la UAM. afirma que “la identificación de TLR7 como causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento”.
Gabriela, que sigue en contacto con el equipo de investigación y es ahora una adolescente de 16 años, dice que espera que “este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla. ¡Ojalá la investigación pueda continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad!”.
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de terapias existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que el tratamiento de este gen también pueda ayudar a los pacientes con enfermedades relacionadas.
Vinuesa puntualiza que “hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan en la misma familia general que el lupus. El TLR7 también puede desempeñar un papel en estas enfermedades”.
La investigadora acaba de poner en marcha un laboratorio en el Instituto Francis Crick para seguir desentrañando los mecanismos causantes de la enfermedad que se producen a raíz de mutaciones clave como la encontrada en el gen TLR7.
Referencia:
Carola Vinuesa et al. “TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus”. Nature (27 de abril, 2022).
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