El envejecimiento prematuro ya tiene tratamiento. El hallazgo, con sede compartida entre España y Francia, permite comprender uno de los mecanismos del envejecimiento y ofrece una esperanza a los enfermos de progeria. Se trata de niños y jóvenes que a los 15 o 20 años han envejecido tanto que, hasta ahora, no podían soñar con superar esta edad. De momento, los resultados han permitido alargar un 80% la vida de ratones con progeria, y el salto de los fármacos al ser humano es más corto que en otras ocasiones: muchos de los enfermos europeos participarán en el inminente estudio clínico que probará en Francia el tratamiento.
Con su último trabajo, el Grupo de Bioquímica y Biología Molecular que dirige Carlos López Otín, junto a investigadores del Instituto Asturiano de Odontología y del Departamento de Cirugía de la Universidad de Oviedo, han conquistado este mes la portada de Nature Medicine, una de las revistas biosanitarias más prestigiosas del mundo. Pero el descubrimiento que desde Asturias ha atraído la atención de la comunidad científica internacional no ha sido coser y cantar: ¿dónde ha “tropezado el microscopio” y en qué fronteras de la ciencia los investigadores han puesto un pie en lo desconocido?
El imán se vuelve grillete
El responsable del envejecimiento acelerado característico de la progeria es un lípido descomunalmente pequeño unido a una proteína llamada prelamina en su forma normal y progerina cuando está mutada. Mientras que en individuos sanos el lípido actúa simplemente como una especie de imán que guía a la proteína hacia el núcleo de la célula, en organismos que sufren envejecimiento acelerado el lípido se convierte en un grillete que “ata” la proteína a la membrana nuclear y la detiene en su ruta normal hacia el núcleo.
¿Cuál es el efecto de que la proteína se acumule sobre la membrana del núcleo? “Las células se vuelven defectuosas, presentan daños en su ADN, dejan de dividirse y entran en un estado senescente”, señala Alejandro Piñeiro Ugalde, investigador predoctoral del grupo. Además de desarrollar los síntomas del envejecimiento prematuro, “la acumulación de la proteína hace que en la célula se activen de forma exagerada mecanismos de protección contra el cáncer”, indica José María Pérez Freije, profesor del departamento de Bioquímica y Biología Molecular y miembro del equipo que dirige Carlos López Otín.
Sierra sin anclaje
Este equipo de la Universidad de Oviedo ha observado que el origen de la diferencia entre los organismos sanos y los afectados por progeria está relacionado con el funcionamiento de una proteasa o “proteína-sierra” llamada FACE-1. Su función normal es cortar el fragmento de la proteína al que se ha anclado el lípido y evitar así que la proteína se acumule en la membrana del núcleo.
En los humanos afectados por progeria, el problema es que la proteína no indica el lugar de corte, por lo que FACE-1 no puede liberarla del lípido-grillete. Y si bien, como explica Ignacio Varela, investigador predoctoral en el Grupo, “este proceso está presente en el envejecimiento que sufrimos todos”, una de las preguntas que ahora se plantean los investigadores es el grado de influencia sobre el envejecimiento normal de este proceso que han logrado revertir en ratones.
Primer elixir contra la vejez
“Cuando abordamos la vertiente terapéutica, nos planteamos dos alternativas. Una consistía en evitar que el lípido se uniera a la proteína, lo que dio buenos resultados en el laboratorio, pero que sobre los ratones no fue tan efectivo. La otra idea era evitar directamente la formación del lípido”, afirma Ignacio Varela.
El segundo enfoque fue el embrión del tratamiento, que consiste en una combinación de estatinas, presentes en el ámbito sanitario para tratar el colesterol; y aminobisfosfonatos, que se recetan para patologías óseas y procesos tumorales. La razón por la que el tratamiento incluye dos fármacos es que cada uno interrumpe un proceso distinto de la síntesis del lípido, lo que implica una efectividad mayor que si se actúa sobre una sola fase.
Pasos en el límite del conocimiento
“Laboratorios con tecnología mucho más avanzada que la que nosotros utilizamos no habían podido observar el proceso que hemos descrito; y éste es el resultado de mucho tiempo y empecinamiento”. Así resume María Fernández Suárez, Técnico de Laboratorio del Grupo, una de las principales características del trabajo que desarrollan los investigadores que trabajan bajo la dirección de Carlos López Otín. Pero no sólo es eso: además del investigador Juan Cadiñanos, otro de los firmantes del artículo es Fernando García Osorio, un estudiante que está terminando su carrera. Se trata de una muestra más de que en este laboratorio priman la capacidad y el trabajo sobre los títulos que pueda glosar un papel.
¿Dónde residía el reto? La desproporción de tamaño entre el “lípido-grillete” y el resto de la proteína es enorme, hasta el punto de que el lípido es 500 veces más pequeño. En palabras de Pérez Freije, “es como saber si una persona de 80 kilos lleva o no la cartera en el bolsillo pesándola”. Y fue lo que hizo el equipo, porque necesitaban observar si los tratamientos que estaban probando evitaban que el lípido se anclara a la proteína. “Lo primero, y ya de por sí complicado, fue poder identificar y aislar con la mayor pureza posible la proteína en cuestión (progerina) entre los muchos cientos de proteínas distintas que componen la envuelta del núcleo celular”, explica María Fernández Suárez.
Pero no sólo eso: los investigadores también necesitaban conocer un aspecto tan fino como si el lípido en cuestión estaba formado por 15 o por 20 moléculas de carbono. Determinar esta diferencia entre los lípidos extraídos de las proteínas supuso años de trabajo y paciencia. “Los protocolos científicos estándar no funcionaban, así que tuvimos que empezar prácticamente de cero y diseñar las modificaciones necesarias, porque nadie había observado esto antes”, señala María Fernández Suárez.
Esta especialista en técnicas de laboratorio ha aportado a la ciencia diversos métodos, “los trucos de María”, como los llama con una sonrisa de reconocimiento Pérez Freije. Estos métodos se aplican a la técnica de espectrometría de masas, que permite localizar y cuantificar compuestos de la materia, en este caso, de los “ladrillos” de los seres vivos.
El viaje continúa
Otra dificultad que tuvieron que saltar los investigadores que dirige Carlos López Otín fue la necesidad de repetir incontables veces los experimentos sobre los ratones. Pérez Freije lo explica: “Las condiciones de los animales, como la temperatura, no eran tan estables como necesitábamos para poder asegurar que los cambios que observábamos se debían a los tratamientos que estábamos probando y no a alteraciones del ambiente”. Sin embargo, el equipo confía en que en los próximos estudios no serán necesarias tantas repeticiones porque utilizarán el nuevo animalario, que permite un mayor control de las condiciones de los ratones.
A partir de ahora, el equipo seguirá profundizando en los efectos del tratamiento que han diseñado, y lo probarán, además de sobre el mismo modelo animal que estaban utilizando, sobre otros modelos en los que el proceso de envejecimiento celular es más parecido al humano. “También ensayaremos otros posibles tratamientos, aunque nos centraremos más en la investigación biológica y en conseguir conclusiones que puedan servir para paliar algunos efectos del envejecimiento normal”, avanza Pérez Freije.
En cuanto al ensayo clínico que dirigirá el Dr. N. Lèvy en Marsella, Pérez Freije afirma: “podemos aportar métodos bioquímicos de análisis como los que hemos desarrollado que ayuden a observar la efectividad del tratamiento en enfermos de progeria”.
No obstante, y pese al éxito que han logrado hasta ahora, la perspectiva del laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular no se altera bajo los focos de los medios de comunicación: “No sabemos si es posible, o incluso si es recomendable detener el envejecimiento. La estrecha relación que existe entre cáncer y envejecimiento podría desencadenar en células permanentemente jóvenes efectos aún más negativos que la vejez”, matiza Ignacio Varela. Así podría resumirse el último consejo que la biología ofrece al género humano, uno tan difícil y sabio como aceptar el deterioro físico de las últimas etapas de la vida.
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Referencia Bibliográfica
- Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P Ugalde, Claire L Navarro, María F Suárez, Pierre Cau, Juan Cadiñanos, Fernando G Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Félix de Carlos, Nicolas Lévy, José M P Freije & Carlos López-Otín. "Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging", Nature Medicine, Published online: 29 June 2008 | doi:10.1038/nm1786
Web del Grupo
- Más información sobre el grupo de investigación que dirige Carlos López Otín en la Universidad de Oviedo.
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