“Nuestros programas de diseño de proteínas están abiertos y los usan investigadores en todo el mundo”

David Baker (Seattle, Washington, 1962), es el director del Institute for Protein Design de la Universidad de Washington y ha compartido el premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biomedicina con sus colegas Demis Hassabis y John Michael Jumper, ambos de la empresa británica DeepMind, propiedad de Google. El jurado distinguió a estos tres científicos por sus contribuciones al uso de inteligencia artificial (IA) de aprendizaje profundo para la predicción exacta de la estructura tridimensional de las proteínas.

“Las proteínas que producimos los seres vivos están detrás de las funciones primordiales de nuestro organismo, tales como digerir, movernos o activar las neuronas, y han evolucionado para resolver problemas que eran importantes en el curso de la selección natural”, señaló Baker hace unos días en su discurso al recoger su galardón en una gala celebrada en Bilbao.

Este estadounidense es el creador del programa RoseTTAFold, capaz no solo de desvelar la compleja estructura 3D que adopta una cadena de aminoácidos al plegarse para dar lugar a una proteína funcional, sino también de diseñar otras completamente nuevas desde cero. Este avance, dice en esta entrevista con SINC, “tiene un gran potencial en campos como el medioambiente, la energía y, sobre todo, en biomedicina”.

Su programa permite diseñar nuevas proteínas a partir de una simple descripción de las funciones que quieren que realicen ¿Cómo lo hace?

Pongamos por ejemplo que queremos diseñar una proteína que se una a la proteína de un determinado virus para bloquear su entrada en las células. En mi laboratorio estamos utilizando ahora RF Difusión, un programa de código abierto basado en RoseTTAFold, pero especializado en el diseño de proteínas totalmente nuevas que tengan unas funciones y una forma específica, con la idea de que encaje con la proteína diana como lo haría una llave en una cerradura.

Una vez que hemos hecho el diseño de la proteína, creamos un gen sintético que la codifique —puesto que es nueva y su correspondiente gen no existe en la naturaleza— y lo introducimos en bacterias que, a continuación, producen la proteína diseñada. Luego extraemos la proteína y probamos para ver si cumple su objetivo.

Una de las cosas que puede hacer nuestro programa RF Difusion es construir una proteína cuya parte superior encajará perfectamente con una proteína cancerígena para bloquearla

¿Cómo se les dan las instrucciones a estas proteínas sintéticas?

Primero hay que decidir qué se quiere hacer. Lo que acabo de explicar es muy general, pero imagina que el objetivo es bloquear una proteína tumoral. Lo que hace nuestro programa RF Difusion es construir una proteína cuya parte superior encajará perfectamente con la cancerígena para bloquearla.

En otro caso, tal vez nos interese diseñar una proteína que catalice una reacción química, como la descomposición del plástico, y a partir de un modelo de la molécula que quieres romper o construir, diseñamos una proteína a su alrededor.

Así que empezamos proporcionando a RF Difusión lo que necesitamos que haga: que la proteína se una o descomponga, y el programa construirá una molécula con esa función.

¿Qué aplicaciones en biomedicina tiene ya en marcha su laboratorio?

Hemos desarrollado una vacuna contra la covid-19, cuyo uso fue aprobado en humanos y que se utiliza ahora en el Reino Unido y Corea. Está basada en una proteína de diseño que tiene forma de icosaedro —un poliedro de 20 caras— y que por su aspecto es detectado por el sistema inmunitario como si fuera un virus. Por ello, conduce a una respuesta inmunitaria muy fuerte y es mejor que las vacunas actuales.

Además, estamos trabajando en el diseño de otros medicamentos que estimulan el sistema inmunitario para combatir el cáncer y otros que se dirigen específicamente a las células tumorales.

Un fármaco que ya tenemos bastante avanzado es un espray nasal para el que hemos diseñado una proteína que bloquea el coronavirus y que empezará a ensayarse en humanos pronto. Pero también estamos creando moléculas contra otros virus respiratorios como la gripe, y nos gustaría mezclarlas todas en el espray en última instancia.

Hay muchos retos, por ejemplo, la descomposición de moléculas tóxicas en el medio ambiente, nuevas rutas químicas más ecológicas y formas de conectar la electrónica y la biología

¿Y en otros campos cuáles podrían ser las aplicaciones?

Hay muchos retos. Por ejemplo, en la catálisis –como he comentado antes– sobre la descomposición de moléculas tóxicas en el medio ambiente como los plásticos, nuevas rutas para los productos químicos que pueden ser más ecológicas, y formas de conectar la electrónica y la biología con estas máquinas moleculares que son las proteínas sintéticas. Estamos trabajando en múltiples campos de aplicación.

David Baker durante la entrevista con SINC / FBBVA

¿Cree que esta tecnología podría utilizarse con fines negativos?

Bueno, con cualquier tecnología nueva siempre hay posibilidades de aplicarla con malas intenciones. Sin embargo, creo que ahora mismo hay muchas más posibilidades de hacer cosas buenas que malas, porque ya conocemos muchos virus perjudiciales. Por ejemplo, el de la gripe española de 1918 está publicado, está a disposición del público, y eso es mucho más peligroso que cualquier proteína que se pueda diseñar ahora mismo. No sé si fue una buena decisión, porque ahora a alguien se le podría ocurrir reproducir ese virus.

En cualquier caso, creo que es algo que nosotros los científicos y la comunidad tendremos que pensar y debatir en el futuro: cómo aseguramos de que estas herramientas no se utilicen para malos fines.

El virus de la la gripe española de 1918 está publicado, está a disposición del público, y eso es mucho más peligroso que cualquier proteína que se pueda diseñar ahora mismo

¿Cuál es la diferencia entre lo que hace RoseTTAFold y sus versiones posteriores y lo que DeepMind (de Google) está haciendo con Alphafold?

Alphafold se centra en la predicción de la estructura de las proteínas a partir de la secuencia de aminoácidos, lo cual es muy importante para entender la biología. Nosotros nos dirigimos a otro reto que es inventar proteínas totalmente nuevas.

Para ello, hemos desarrollado dos programas de IA de aprendizaje profundo que son Protein MPNN, cuyos resultados publicamos el pasado mes de septiembre en Science, y RF Difusión. De este último programa, estamos también a punto de publicar los detalles en una revista científica, pero hicimos público el código hace un par de semanas porque había muchísimo interés.

De hecho, ayer hablé con unos colegas aquí en Bilbao que me llevaron a dar un paseo y me dijeron que están utilizando RF Difusión y que les parecía genial. Resulta divertido que todo el mundo esté ya utilizando estos programas ahora [risas].

¡Hay tantos problemas a los que nos enfrentamos hoy en día que creo que se podrían abordar con el diseño de proteínas! Estoy muy ilusionado con todas las posibilidades y aplicaciones que puedan surgir

Su equipo ha apostado desde el principio por el código abierto en sus programas de diseño de proteínas.

Una comunicación abierta es muy positiva porque hay muchos problemas diferentes que se pueden resolver con la participación de otros. Cada día tenemos visitantes en mi laboratorio de todas partes del mundo, incluida España. Llegan científicos que nos piden que les diseñemos una proteína para resolver un problema determinado.

También vienen estudiantes de doctorado a hacer estancias de unos meses. Por ejemplo, una investigadora española muy brillante que ha trabajado con nosotros es Reyes Núñez Franco, de CIC bioGUNE.

Recibo cientos de correos electrónicos pidiéndonos colaborar y es muy emocionante. Así que un sistema abierto es muy bueno en nuestro campo.

¿Cómo ve el futuro en esta área?

¡Hay tantos problemas a los que se enfrenta el ser humano hoy en día que creo que se podrían abordar con el diseño de proteínas! Estoy muy ilusionado con todas las posibilidades y aplicaciones que puedan surgir.